코로나19 치료제 개발 동향/ 국내외ᆢ
코로나19 치료제 개발 동향
코로나19가 수 많은 지구인들을 감염시키고 있을 뿐 아니라, 매일매일 엄청난 사망자가 발생되기에 이르렀다. 이처럼 인류의 생존 자체를 위협하는 이 바이러스를 퇴치하는데 전세계가 힘을 모으지 않을 수 없게 되었다.
그러나 신약의 개발은 후보물질 발굴부터 동물실험, 사람을 대상으로 하는 임상 등, 통상 10여년의 시간이 걸리 수 밖에 없는 만큼, 빠른 개발을 위해서는 기존 약물을 이용하는 '약물 재창출' 방식에 의하지 않을 수 없다.
미국 노스웨스턴대 파인버그약대의 Karla Satchell교수는 “코로나19 치료제를 개발하기 위해 과학자들이 HIV, C형 간염, 독감, 에볼라, 말라리아 등에 투여했던 약물 정보를 활용하고 있다.”고 말했다. Satchell교수에 따르면 과학자들은 이전보다 훨씬 더 빠르게 코로나19 바이러스의 비밀을 밝혀내는 중이라고 한다.
한편 지난해 12월 31일 중국 보건당국에서 코로나19의 존재를 WHO에 보고한 후 10일이 지난 1월 10일 신종 바이러스의 게놈 지도가 완성됐다. 게놈 지도는 곧 전 세계 의약품 개발자들에게 전송됐다. 이를 받아 본 많은 과학자들은 SARS, MERS, 기타 RNA 바이러스와 코로나19를 비교한 후 새로 등장한 바이러스의 비밀을 들여다볼 수 있었다. 그리고 이를 기초로 치료제 개발에 앞다투어 나서왔다.
발원지인 중국의 의학연구진이 이 탐색연구에 가장 분주하였다. 이들은 지난 1월말 탐색연구를 통해 30여종의 약물을 후보군으로 뽑아, 그 중 렘데시비르, 클로로킨, 로피나비르/리토나비르 등 3가지가 치료효과가 앞서는 것으로 제시한 바 있다.
국내에서도 한국파스퇴르연구소와 한국화학연구원 등을 중심으로 탐색연구가 진행되어, 렘데시비르, 클로로퀸, 시클레소니드 등이 효과를 보이는 약물로 제시되었다.
이렇게 하여 여러 약물이 치료제 후보로 제시되었다. COVID-19의 치료약으로서 후보에 오른 대표적인 것으로는 다음과 같다.
● 항바이러스제 렘데시비르(미 길리아드·사이언시스),
● 항HIV약물 로피나비르/리트나비르 혼합제(미 아비브의 "칼레트라"),
● 클로로퀸/ 하이드록시클로로퀸(항말라리아 약물)
● 항인플루엔자 바이러스제 파필라비르(후지필름 富山화학의 "아비간"),
● 천식 치료약 시클레소니드(제인 파마의 "오르베스코"),
● 피부에리테마토데스/전신성 에리테마토데스 치료제 히드록시클로로퀸(프랑스 사노피의 "플라니겔").. 등등..
이들 약제의 투여에 대한 학술적 관찰연구나 임상연구가 전세계적으로 폭넓게 이루어지고 있다. 주요한 것들에 대해 정리해 둔다.
■ 렘데시비르(미국 길리아드)
렘데시비르는 원래 에볼라 출혈열 치료약으로 개발되던 항바이러스제이다. 신종플루 치료제인 타미플루를 개발한 길리어드 사이언스가 개발한 약물이다.
렘데시비르가 다른 코로나바이러스의 증식을 막는 효과가 있다는 것은 우선 동물실험에서 확인됐다. 원숭이에게 메르스(MERS·중동호흡기증후군) 바이러스를 감염시키고 이 약물을 투여하자, 호흡기 조직에서 바이러스 증식이 억제되었다고 한다. 연구 결과는 지난 2월 13일 미국 국립과학원회보(PNAS)에 발표했다.
코로나 바이러스를 포함한 외가닥 RNA 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 밝혀지고 있다. 즉 코로나바이러스의 RNA 복제를 원천 차단하는 효과를 나타내므로 체내에서 바이러스가 폭증하는 것을 막을 수 있을 것으로 기대된다. 그런 맥락에서 COVID-19의 치료제로서 가장 유망시되고 있는 약물 중 하나이며 임상도 가장 대규모로 진행되고 있다.
WHO 사무처장인 브루스 옐워드(Bruce Aylward) 박사도 “지금까지 진행된 실험 중 ‘렘데시비르’가 가장 뛰어난 치료 효과를 보였다.”며, “확대 적용을 위해 절차를 진행하고 있다.”고 밝힌 바 있다.
이미 연초에 중국에서 현장에서 임상 투약이 이루어진 바 있으며, 현재 중국(中日友好医院 주도)과 미국(국립알레르기, 감염증연구소=NIAID 주도)에서 의사 주도의 임상시험이 이루어지고 있다.
이와는 별도로, 길리아드가 일본을 포함한(크루즈선 감염 환자 대상 임상 투여) 세계 각국에서 임상 제 3상(P3) 시험을 실시하고 있다. 길리아드의 시험은 중국과 미국에서 시행되고 있는 의사 주도 임상시험의 데이터를 보완하는 것으로 보이며 길리아드에 의하면 중국에서의 의사 주도 임상시험 결과는 4월에 결과를 얻을 수 있을 것이라고 한다.
국내에서도 임상이 진행되고 있다. 경북대병원, 국립중앙의료원, 서울의료원 등에서 임상이 진행되고 있다고 한다.
■ 로피나비르(lopinavir)와 리토나비르(ritonavir) 혼합제(미 애브비의 '칼레트라')
로피나비르는 바이러스의 증식을 억제하는 단백질 억제제로, 리트나비르는 그 혈중 농도를 유지하고 효과를 증강하는 역할을 한다. 이들의 혼합제인 칼레트라는 통상 HIV 감염증(에이즈) 치료제로 승인된 약물이다. 칼레트라는 바이러스 단백질을 분해하는 프로테아제를 타깃으로 하여, 바이러스의 복제를 막는 작용을 한다. Invitro나 동물모델을 로피나비르(lopinavir)와 리토나비르(ritonavir) 연구에서 MERS에 대해 유효성이 나타나고 있어 COVID-19에 대해서도 가상 스크리닝으로 유효성이 시사되었다.
CrinicalTrials.gov에 따르면 중국을 중심으로 COVID-19 환자를 대상으로 한 임상시험이 여러 개 진행 중인데(임상시험 가이드라인에 동 약물을 제시), 다만 중국 연구진은 지난 3월 18일자 미국의학잡지 '뉴잉글랜드 저널 오브 메디신'에 칼레트라를 투여하지 않은 군과 비교해 임상적인 개선까지의 시간에 차이가 없었다는 결과를 발표하기도 하였다. 칼레트라의 중국, 홍콩 임상시험 결과가 이르면 4월에 나올 것으로 예상되고 있다.
중국 연구진의 경우 칼레트라에 항 바이러스제인 아비돌(Arbidol)을 혼합해 코로나19 치료 효과를 검증하고 있는 것으로 알려져 있다.
태국 최대 국립병원인 라자위티 병원에서도 연구 결과를 발표했다. HIV 치료제인 로피나비르와 리토나비르에 조류인플루엔자 치료제 타미푸르 성분인 오셀타미비르(Oseltamivir)를 첨가해 코로나19에 감염된 여성 환자를 치료한 결과 48시간이 지난 후 완치에 이르렀다고 한다.
국내에서도 일부 코로나 환자에 투여되는 한편, 아산병원에서 임상이 진행되고 있다고 한다.
■ 클로로퀸/ 하이드록시클로로퀸
항말라리아 약물인 클로로퀸 또는 하이드록시클로로퀸은 트럼프가 치료제로 거론하기도 하여 특히 유명해지기도 하였다. COVID-19에 일정한 효과를 나타냈다는 보고가 이어져 왔는기 하면, FDA도 이를 치료약물 후보로 긴급 승인하였다.
한 연구결과를 보면, 클로로퀀 복용 6일 후, 전체환자의 25%만이 양성을 보인 반면, 나머지 75%에서는 음성으로 확인되어 그 치료효과가 인정받게 되었다고 한다. 그 결과 현재로서는 가장 가능성이 높은 것으로 받아들여지고 있다. 물론 EU에서는 효과의 증거가 없다고 반박하고도 있지만..
일본에서도 하이드록시클로로퀸의 증상 개선 증례가 보고된 바 있다. 로피나비르, 리트나비르, 히드록시클로로퀸의 3가지 병용 요법에 대한 임상 연구가 시작되었다는 보고가 있고, 도쿄대 의과학연구소는 COVID-19의 원인바이러스인 사스-CoV-2의 세포내 침입을 저지할 가능성이 있다는 실험결과를 발표하기도 하였다. 조만간 임상연구가 이루어질 것이라고 한다.
현재 캘리포니아 의과대, 샌프란시스코 의과대, 워싱턴 의과대대학교를 포함한 많은 병원에서 치료 지침에 이 약물을 포함시켜 활용하고 있다고 한다. 그만큼 일선에서 일하는 의사들은 현재 대량생산되고 있는 이 말라리아 치료제를 사용하고 있다는 것이다.
국내에서는 강남세브란스병원에서 임상시험이 진행되고 있고, 아산병원도 임상시험 승인을 받았다고 한다.
■ 파필라비르(후지필름 富山화학의 "아비간")
파필라비르는 2014년에 일본에서 승인된 항인플루엔자 바이러스제(독감약)이다. 신종플루가 발생했을 때 사용되어 왔다.
파필라비르는 독감 바이러스의 유전자 복제효소인 RNA중합효소를 저해함으로써 바이러스의 증식을 억제하는 약물이다. COVID-19를 일으키는 신형 코로나바이러스도 인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 바이러스이므로, 효과를 나타낼 가능성이 있을 것으로 기대되고 있다.
다만, 임산부나 임신 가능성이 있는 사람에게는 사용할 수 없으며, 임신 가능성이 있는 경우에는 남녀 모두 피임을 확실하게 해야 한다.
일본에서는, 후지필름 富山화학이 3월 31일에 COVID-19를 대상으로 P3 시험을 개시했다고 발표했다. 임상시험 등록 사이트에 게재되어 있는 정보에 의하면, 대상은 중증이 아닌 폐렴이 발병한 COVID-19 환자 약 100명으로, 폐렴의 표준치료에 파필라비르를 추가했을 경우의 효과를 검증한다.
앞서 의료기관 주도의 시험이 실시된 중국에서는 유효성이 나타났다는 결과가 공표되고 있다. 340명 규모의 임상 3상에서 아비간 투여군은 4일만에 회복세를 보였고, 91%에서 폐 상태 회복이 확인되었다고 한다. 또 후지필름은 미국에서도 COVID-19를 대상으로 한 아비간의 P2 시험을 개시하였다.
■ 시클레소니드(테이진 파마의 "오르베스코")
시클레소니드(Ciclesonide)는 기관지 천식 치료제로 승인된 흡입 스테로이드약물이다. 국립감염증연구소에 의한 실험에서 강한 바이러스 활성을 가진 것으로 나타나 실제로 환자에게 투여한 결과 폐렴이 개선된 증례도 보고되었다.
일본에서는 일본감염증학회가 주도하여 관찰 연구가 이루어지고 있으며 전국 의료기관에서 보고를 모아 유효성 평가를 진행하고 있다. 국립국제의료연구센터도 임상연구를 계획하고 있다.
한편 일본에서 크루즈선(다이아몬드 프린세스호) 감염환자 3명에 대한 치료에서 효과를 올렸다는 보고도 나왔다.
국내에서도 한국파스퇴르연구소가 시클레소니드를 후보약물로 선정 임상연구에 나섰다.
■ 항IL-6수용체항체/JAK억제제
IL-6 신호전달 차단하여 면역을 억제하는 약물(악템라/ 성분명 토실리주맙)로 류마티스관절염 치료제인데, 바이러스에 직접 작용하는 약물은 아니며, 폐렴 대상으로 면역억제 작용으로 호흡장애를 개선하는 것으로 알려져 있다. 즉 급속히 폐렴을 악화시키는 사이토카인스톰(과잉한 면역반응)을 억제함으로써 심각한 호흡장애를 개선하는 효과기 기대되며, 신형 코로나바이러스에 의한 중증 폐렴을 대상으로 폐 손상을 막는데 효과가 있을 것으로 기대되고 있다.
중국 연구진은 코로나-19의 주요 임상지표로 IL-6를 마커로 사용해 왔는데, 각종 치료제의 부작용으로 사이토카인 폭풍에 주목, 악템라가 면역 억제(IL-6 분비 억제)로 이 부작용을 막을 수 있음을 확인했다고 한다.
스위스/로슈는 4월부터, 항IL-6 수용체 항체 토실리주맙(제품명 "악템라")의 P3 시험을 미국, 캐나다, 유럽등에서 개시할 것이라고 하며, 일본에서도 조만간 P3 시험을 시작할 예정이다. 미 리제네론·파마슈티컬즈와 프랑스 사노피도, 공동 개발한 항IL-6수용체 항체 살릴맙(동 "케부잘")의 P2/3 시험을 구미에서 실시 중이다. 일본에서도 곧 시험이 시작될 것이라고 한다. 두 약제는 모두 주로 류마티스 관절염 치료제로 사용되고 있다.
스위스/노바티스는 4월 2일, 사이토카인스톰을 수반하는 COVID-19 환자를 대상으로, JAK 저해약 루키소리티닙(동 "자카비")"의 P3 시험을 준비하고 있다고 공표했다. 일본에서는 골수 섬유증과 진성 다혈증의 적응으로 승인되고 있어 동사는 "일본의 규제를 준수하면서 필요로 하는 환자에게 전달되도록 검토해 간다"고 한다. JAK 저해약으로는 토파시티닙(미 화이자 '젤얀츠')도 이탈리아에서 의사 주도의 P2 시험이 이루어지고 있다.
■ 혈청 / 항체 치료제
감염 환자의 경우 바이러스에 대한 항체가 형성된다는 전제 아래, 환자의 혈장을 이용하여 항체를 추출하여 치료에 활용하는 시도도 이루어지고 있다. 이는 이미 형성된 환자의 혈액 내 항체를 추출한다는 점에서 한층 빠른 접근이 될 수도 있다.
주요 혈액제재 회사들이 시도하고 있는데, 국내에서는 셀트리온과 녹십자가 발 빠르게 나섰다. 녹십자는 혈액에서 혈장을 분리, 혈장에 들어있는 항체에서 면역단백질을 추출하여 치료에 활용하는 방식을 취하고 있으며, 셀트리온은 혈장에서 분리한 항체군에서 코로나-19에 특이적으로 반응하는 항체(단일클론항체)를 선별하고 상응한 세포주를 개발하는 접근법을 취하고 있다. 이들의 경우 그 추출에 성공한다면 기타 약물에 비해 보다 빠른 개발이 가능할 수도 있다.
일본의 다케다약품공업은 4월 6일, 원인 바이러스 사스-CoV-2에 대한 고도 면역글로불린 제제의 개발로, 미 CSL 베링 등 5사와 제휴한다고 발표하였다. 6개사는 원료가 되는 혈장 채취에서 임상시험 기획 및 실시, 제조까지 폭넓게 협력하여 고도면역글로불린 제제를 공동으로 개발 및 공급할 것이라고 한다. 다케다는 3월 초 항사스-CoV-2 고도면역글로불린 제제 'TAK-888' 개발에 착수했다고 밝혔으며, 6개 업체 협력체제로 개발을 가속화해 공급량을 늘릴 것이라고 한다.
또한 리제네론은 사스-CoV-2에 대한 다수의 항체를 특정해 이 중 두 가지를 혼합한 칵테일 항체의 임상시험을 계획하고 있고, 미국의 빌바이오테크놀로지도 2개의 항체를 특정해 접근하는 한편, 미국 파머슈티컬스와 함께 사스-CoV-2를 표적으로 하는 siRNA 핵산의약도 개발 중이라 한다. 화이자는 사스-CoV-2에 대한 항바이러스 활성을 나타내는 프로테아제 저해약 후보를 특정하고 있어, 금년 7~9월기에 임상 시험을 시작할 예정이다.
■ 기타
기존 약물을 전용하는 접근법으로 치료약의 개발이 진행되는 한편, 신규 약제를 개발하려는 움직임도 확대되고 있다.
한편 국내에서도 약물재창출 차원에서 약물 스크리닝이 한국파스퇴르연구소와 한국화학연구원 등을 중심으로심도깊게 진행되고 있다. 특히 신속한 연구 추진을 위해 코로나19 바이러스와 유사한 사스 바이러스를 활용한 예비 실험을 진행했으며, 질병관리본부로부터 코로나19 바이러스(NCCP No. 43326)를 분양 받아 본격적으로 약효를 분석하여, 시클레소니드 등 코로나19 치료 효능을 가진 약물 20여종을 발굴하였다고 한다.
파스퇴르연구소는, 시클레소니드가 세포실험에서 항바이러스 활성이 동등하거나 우수한 것으로 나타났고, 특히 안전성, 약효성, 해외 사례, 국내 판매 여부 등에 대한 검토 결과 가장 타당성 있는 약물로 평가했다. 아울러 동연구소는 구충제인 니콜로사미드도 제시하였다.
또 한국화학연구원(원장 이미혜)은 국내외 의료현장에서 코로나19 대응 치료제로 사용중이거나 임상중인 약물 8종을 연구 수행한 결과 ‘램데시비르’의 약효가 가장 우수하다고 밝혔다. 렘데시브르는 물질이 체내 흡수된 후 활성되는 것을 가정한 실험에서 약효가 더욱 높은 것으로 나타났다. 말라리아 치료제 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸도 약효가 있는 것으로 나타났다.
코로나19 환자의 주치의 모임인 중앙임상TF(현 중앙임상위원회)는 지난 13일 기저질환이 있거나 고령자, 중증인 경우에는 에이즈 치료제인 '칼레트라'나 말라리아 약제인 '클로로퀸', '하이드록시클로로퀸'을 투여할 것을 권고하는 지침을 발표하기도 했다.
그러나 이들 약물은 2015년 메르스 환자들을 치료할 때 이용해 효과를 본 적이 있어서 쓰는 것일 뿐 코로나19에 대한 효능이 아직 입증된 것은 물론 아니다.
기타 다양한 대체약물이나 신약 개발도 보고되고 있다.
GC녹십자랩셀은 하반기 인체 임상시험 개시를 목표로 코로나19 치료제 개발에 착수했다. 미국 '클레오 파마슈티컬스'와 협업해 자사의 NK(자연살해)세포치료제와 클레오의 항체유도물질 'ARMs'를 활용하기로 했다고 한다.
코미팜은 비소 화합물을 이용한 '암성 통증' 치료 신약후보물질인 '파나픽스'를 코로나19 치료제로 개발 중이며 유럽 임상을 추진할 계획이라고 한다. 셀리버리는 중증 패혈증 치료제인 'iCP-NI'가 코로나19로 발생하는 급성 폐렴·중증 패혈증을 치료할 수 있는지 효과를 검증하고 있다고 한다. 그리고 노바셀테크놀로지는 면역치료제 후보물질 'NCP112'를 이용한 코로나19 등 바이러스성 호흡기 중증 질환 치료제 개발을 추진 중이다.
엔지켐생명과학은 신약물질 'EC-18'의 코로나19 치료제 가능성 입증을 위해 미국 FDA에 임상시험계획을 제출할 것이라고 한다고. 바이오니아는 코로나19와 SARS 바이러스 증식을 억제할 수 있는 후보물질 480종 합성을 완료했으며, 현재 코로나19 바이러스를 대상으로 약효탐색을 진행 중이며, 이달 내 바이러스 증식 억제 효과가 있는 치료제 후보물질을 도출하겠다고 한다.
한편 코로나19 치료제 개발에 위해 슈퍼컴퓨터와 AI(인공지능)도 도입되었다. 신테카바이오는 슈퍼컴퓨터와 AI 기술력을 토대로 한 약물 재창출 모델로 코로나19 치료에 효능을 보일 것으로 추정되는 후보물질 30종을 도출했으며, 후보물질의 효능 예측과 결과 검증을 거쳐, 유효한 물질들의 특허(용도) 출원과 영장류 대상 실험을 진행할 예정이라고 한다.
국내 제약사가 투자한 미국 신약개발사의 치료물질 개발도 전해지고 있다. 유한양행이 투자한 미국 소렌토테라퓨틱스는 코로나19 치료물질 'STI-4398'를 개발했으며, 수개월 내 FDA에 임상신청할 계획이라고 한다.
이뮨메드의 염증성 바이러스 질환 치료제 'HzVSF 13주(VSF)', 파미셀의 줄기세포치료제 '셀그램-AKI'는 식품의약품안전처로부터 코로나19 환자에 대한 치료 목적 사용이 승인됐다고 한다. 치료목적 사용승인은 대체 치료제가 없는 환자 개인·단체에 대해 연구자나 기업이 건 별로 승인을 받아 투약할 수 있게 한 제도를 말한다.
기타 백혈병치료제(일양약품), 폐혈증치료제(단디바이오), 항체 개발(유틸렉스, 앱클론 등) 등등.. 여러 종의 약물에서 약물 재창출이 시도되는 한편, 신약 개발에 나서고 있다.
‘한국형 방역모델’에 이어 국내 연구진에 의한 코로나치료제 개발이 조속히 이루어지길 기대해 본다.
...........................
블로그의 다른글 참조