동의학 이야기/신형 코로나는?

자율신경 균형이 COVID-19 병증의 심각성을 결정한다

지운이 2021. 11. 16. 16:07

자율신경 균형이 COVID-19 병증의 심각성을 결정한다

 

*이 글은 코로나19 병증 유발과 관련하여, 자율신경의 불균형이 병증의 심각화에 영향을 미치는 의학적 기전을 밝히려는 접근을 하고 있다. 또한 침뜸의 자극이 흩트러진 자율신경의 균형을 도모하는데 기여할 가능성에 대해서는 여러 연구가 있어 왔다. 따라서 침뜸요법이 자율신경의 불균형을 바로 잡는 작용을 한다면, 자율신경 불균형으로 인한 코로나19 병증의 악화를 억제하는데 침뜸이 효과적인 치료법이 될 수 있다 할 것이다. 이러한 관점에서 코로나19 병증과 관련하여 자율신경의 작용 기제를 이해하는 것은 중요한 의미를 갖는다. 참조하시기 바랍니다. 

 

Autonomic balance determines the severity of COVID-19 courses

M. Leitzke, D. Stefanovic, J.-J. Meyer, S. Schimpf & P. Schönknecht

Bioelectronic Medicine volume 6, Article number: 22 (2020)

https://bioelecmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s42234-020-00058-0

 

 

요약

COVID-19로 인해 인류는 심각한 질병 진행과 관련하여 급격히 증가하는 감염률을 관리하는 방법을 필사적으로 모색해 왔다. COVID-19의 진행 과정은 경미한 증상에서 과도하게 높은 혈청 사이토카인 수치(IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8)에 의해 유발되는 다발성 장기 부전 및 사망에 이르기까지 다양하다. 미주신경에 의해 유도되는 콜린성 항염증 경로(CAP)는 전염증성 사이토카인의 전사인자인 핵 인자 κB(NF-κB)의 작용을 중지시킨다. 따라서 균형 잡힌 사이토카인 방출은 적절한 미주신경 신호전달에 달려 있다. 코로나바이러스 역시 NF-κB 전사 인자를 사용하여 복제한다. 코로나바이러스는 NF-κB 소단위체(IκB)의 세포질 억제제를 분해함으로써 무제한 NF-κB 발현을 유도하여, 바이러스 복제와 사이토카인 전사를 모두 가속화한다.

 

우리는 억눌린 미주신경 긴장도로 인한 CAP 손상이 COVID-19의 중증도를 결정적으로 결정한다고 가정한다.

 

SARS-CoV-2가 세상을 불태웠다

 

중증 급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 다른 코로나바이러스(SARS-CoV, SARS-CoV-RaTG13)와 광범위한 유전적 유사성을 보인다(Palayew et al. 2020). 그러나 세포 안지오텐신 전환 효소-2(ACE 2) 수용체에 대한 친화도는 SARS-CoV보다 10배 더 높다(Wang et al. 2020a). 이것은 중국 우한에서 출현한 후 몇 달 만에 전염병으로 이어진 높은 전염성을 설명해 준다. SARS-CoV-2로 인한 COVID-19의 폭발적인 확산으로 세계보건기구(WHO)는 1월 30일에 국제적 공중보건 비상사태(PHEIC)를 선포해야 했다(Wang et al. 2020a). 게다가, 의료 시스템에 대한 이러한 주요 위협과 그에 따른 대부분의 국가에서 수반되는 경제적, 사회적 폐쇄의 결과는 헤아릴 수 없다. 이는 COVID-19 퇴치를 위한 치료 및 예방 솔루션의 시급한 필요성을 강조한다.

 

우리의 임상 실습에서 SARS-CoV-2 감염의 증상은 광범위하게 나타난다. 인플루엔자 유사 증상이 있는 가벼운 질병 과정에서부터 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 및 사망까지 광범위하다. ARDS에도 불구하고 우리는 간 손상, 심각한 장 기능 장애, 횡문근 융해증, 급성 신부전 및 후속 출혈 또는 색전증을 동반한 응고병증이 있는 환자를 보았다. 위독한 환자에서 우리는 과도하게 높은 전염증성 사이토카인 혈청 수준(인터루킨 1β(IL-1β), 인터루킨 6(IL-6), 종양 괴사 인자 α(TNF-α), 인터루킨 8(IL-8) 및 이들의 과발현 정도는 높은 예후 관련성이 있었다. 이와 관련하여 많은 저자들이 과염증 증후군이나 사이토카인 폭풍에 대해 언급한다(Mehta al. 2020년 ; Feldmann et al. 2020년 ; Moore and June 2020년 6월).

 

이 치명적일 수 있는 전염병이 어떤 과정을 거치는지는, 주로 압도적인 염증성 폭포가 어디에서 스스로 멈추거나 치료적으로 중단될 수 있는지에 달려 있다.

 

고령 환자와 심혈관, 호흡기 또는 대사 장애 환자, 암 환자는 COVID-19 감염시 심각한 경과를 보일 가능성이 가장 높다(Jordan et al. 2020)(표 1 참조). 그런 다음에 문제가 발생한다. 이러한 조건이 공유하는 면역학적 공통점은 무엇일까? 그리고 공통점이 있다면 : 이 일반적인 면역학적 결함이 과염증성 COVID-19 과정을 유발할 수 있을까?

 

표 1 심각한 COVID-19 과정의 위험을 유발하는 조건들

: 천식, 투석 중인 만성 신장질환, 만성 폐질환, 당뇨병, 헤모글로빈 장애, 면역 저하, 간 질환, 65세 이상인 자, 요양원 장기시설에 있는자, 심각한 심장 질환, 심한 비만,

(미, CDC/질병통제센터)

 

이러한 경향이 있는 모든 의학적 조건은 공통적으로 자율신경계(ANS)의 불균형을 가지고 있다(Jarczok et al. 2019 ; Dalise et al. 2020). 이는 자율 부교감신경 구획을 손상시키며 항상성을 유지하기 위한 질병 적응성 교감신경 과흥분으로 해석될 수 있다(Goldberger et al. 2019 ). 그러나 미주신경의 신호전달은 전염증성 사이토카인의 전사인자(TF)인 핵 인자 κB(NF-κB)(표 2 참조)를 차단함으로써 사이토카인 발현 및 방출을 본질적으로 제어한다(Borovikova et al. 2000 ; Tracey 2007 ). 또한 사이토카인 전사와 마찬가지로 코로나바이러스의 복제도 NF-κB에 의해 촉진된다(Poppe et al. 2017). 자기 복제를 위해 바이러스는 NF-κB 소단위 억제제를 중화하는 NF-κB 경로를 가로채는 것이다(Poppe et al. 2017). 생리학적 조건에서 이 전사 경로는 미주신경 신호전달에 의해 제한된다. 따라서 제한되지 않은 바이러스 복제에도 불구하고, 바이러스에 의해 유도된 NF-κB 작용의 제어되지 않은 가속은 과도한 사이토카인 전사를 유도하여 사이토카인 폭풍을 유도하게 된다(Sallenave 및 Guillot 2020).

 

표 2 전사 인자 nf-κB : 병리학의 핵심

NF-κB(활성화된 B세포의 핵 인자 kappa-light-chainenhancer)는 DNA 전사, 사이토카인 생산 및 세포 생존을 제어하는 ​​복잡한 구조의 단백질이다. NF-κB는 거의 모든 동물 세포 유형에서 볼 수 있으며 스트레스, 사이토카인, 자유 라디칼, 중금속, 자외선 조사 및 미생물 항원과 같은 자극에 대한 세포 반응을 촉진한다. NF-κB는 감염성 공격에 대한 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. NF-κB의 조절 장애는 바이러스 감염, 패혈성 쇼크, 과염증 및 자가면역 질환, 암, 면역 성숙 장애와 관련이 있다. 마지막으로, NF-κB는 시냅스 가소성 및 기억 메커니즘에도 관여하는 것으로 나타났다.

 

전염증성 NF-κB-경로가 여러 SARS-CoV-2 관련 병리 기전에서 중추적인 역할을 하며, 그 제어가 주로 미주신경 신호전달 능력의 기초가 되기 때문에, COVID-19 환자에게서 기존 상태로 인해 손상된 미주신경 활동의 조절은 탐구할 가치가 있는 것으로 보인다.

 

SARS-CoV-2의 세포 침범, 면역 반응 및 그로 인한 조직 손상

 

세포 침범

코로나바이러스의 경우 세포 침범이 허용되기 위해서는 두 가지 전제 조건이 주어져야 한다. 첫째, 바이러스 스파이크 또는 S-단백질이 감수성의 세포 표면에서 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 수용체와 결합해야 한다(Hoffmann et al. 2020). 둘째, S-단백질은 사전에 막횡단 프로테아제 세린 아형 2(TMPRSS2)에 의해 단백질 분해적으로 프라이밍되어야 한다(Hoffmann et al. 2020). TRMPRSS2는 주로 호흡기의 상피세포에서 발견되어 코로나바이러스와 세포 간의 세포 융합을 가능하게 한다(Hoffmann et al. 2020). 그것은 바이러스 S-단백질을 S1 및 S2 소단위로 절단한다. 이 절단은 바이러스의 세포 부착을 향상시키고 엔도솜 독립적인 세포 진입을 촉진한다. 이러한 조직 친화성으로 인해 SARS-CoV-2는 상기도 및 폐 염증 부위의 세포에서 높은 복제율을 나타낸다(Hui et al. 2020).

 

특히 단핵구, 대식세포 및 수지상세포와 같은 상부 및 하부 기도의 상피세포는 코로나바이러스 감염에 따라 사이토카인을 방출할 수 있는 것으로 나타났다(Dienz et al. 2012). SARS-CoV-2 RNA는 해당 세포에서 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)(표 3 참조)으로 나타나며 패턴 인식 수용체(PRR)(즉, 엔도솜 Toll-like 수용체 TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9)에 의해 인식되고 포착된다. 이것이 NF-κB 의존성 사이토카인의 후속 하류 방출과 더불어 NF-κB 활성화를 유도한다(Poppe et al. 2017 ; Cervantes et al. 2012 ; Dosch et al. 2009 ; Moreno-Eutimio et al. 2020). 염증성 NF-κB 경로를 가속화함에도 불구하고, PAMP 인식 및 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)(표 3 참조)은 인플라마좀 조립을 유도한다. 인플라마좀은 카스파제 활성화 및 모집 도메인(ASC 또는 PYCARD) 및 프로카스파제-1과 함께 세포질 센서로 구성된다(Lara et al. 2020). 수용체 단백질 활성화는 ASC와 카스파제-1을 끌어들여 인플라마솜(즉, NLRP3)을 조립한다. 이 어셈블리가 자가 절단 및 카스파제-1 활성화를 유도한다. 활성화된 카스파제-1은 IL-1β, IL-18 및 기타 염증 인자의 방출을 유발한다. 또한, 그것은 병원체와 손상된 세포의 제거를 촉진하는 pyroptotic 세포 사멸로 이어진다.

 

표 3 병리학적 영향의 분자 패턴

손상 관련 분자 패턴( DAMP )은 위험 관련 분자 패턴, 위험 신호 또는 알람이라고도 한다. 그들은 일반적으로 세포 손상과 같은 비감염성 자극에 대한 염증 반응을 시작하고 영속화할 수 있는 숙주 유기체의 핵 또는 세포질 생체 분자이다. 손상된 세포에서 방출되거나 손상과 관련된 세포 표면 발현에 이어 DAMP는 환원 환경에서 산화 환경으로 이동하여 단백질 변성을 유발한다.

대조적으로, 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)은 감염성 병원체에 대한 염증 세포 반응을 불러일으키고 영속화한다. 톨-유사 수용체(TLR3)뿐만 아니라 그람 음성 박테리아의 세포막에서 발견되는 내독소인 박테리아 지질다당류(LPS)에 의해 인식되는 이중 가닥 RNA(dsRNA)와 같은 바이러스와 일반적으로 관련된 핵산 변이체는 PAMP의 prototypical 클래스인 것으로 간주된다.

 

IL-1β는 전신 염증의 주요 매개체이다. 다량의 염증유발 유전자의 발현을 유도하며 수많은 표적 기관에 작용한다(Jéru and Amselem 2011). 또한 IL-6, IL-8 및 TNF-α를 포함하는 전염증성 사이토카인의 추가 방출을 유발하는 것으로 추정된다(Lucherini et al. 2018). IL-8은 추가 염증 세포의 화학주성 이동을 유도하기 때문에 염증 과정의 지속을 촉진한다.

 

조직 손상 및 전신 사이토카인 분포

IL-1 계열의 사이토카인은 발열 및 폐 기질의 염증성 섬유화 전환을 유발한다. COVID-19 환자의 폐 조직에 대한 조직학적 연구에서는 단핵세포 및 대식세포의 침윤으로 인한 광범위한 폐포 손상과 바이러스 관련 사이토카인 유리로 인한 유리질 막을 형성하는 폐포 벽의 확산 비후가 밝혀졌다(Xu et al. 2020). 혈관 주위 T세포 침윤에도 불구하고 COVID-19 환자의 폐 혈관계도 심각한 내피 손상을 보였다. 이것은 세포 내 바이러스의 존재 및 세포막 파괴와 관련이 있다. 또한, COVID-19 환자의 폐혈관에 대한 조직학적 분석은 미세혈관병증을 동반한 광범위한 혈전증을 드러냈다(Ackermann et al. 2020). 종합하면 설명된 메커니즘은 COVID-19의 심각한 경우에서 볼 수 있는 후속적인 치명적인 호흡기 기능 장애와 함께 극적인 폐 조직 손상을 나타낸다(Conti 2020). 또한, 자가 강화 사이토카인 경로는 사이토카인 폭풍(Mehta et al. 2020)이라고 하는 전염증성 사이토카인의 전신 홍수를 나타낸다. 심장 수준에서 사이토카인 폭풍 관련 인터루킨(IL-6, IL-1, TNFα)은 심근 세포막 채널(hERG-K+ 채널/Ca+ 채널)을 억제하는 데 관여하는 것으로 알려져 있다(Lazzerini et al. 2020a) 이 채널은 심근 재분극에 반응한 것이다. 이러한 채널에 대한 사이토카인 관련 영향을 염증성 심장 채널병증이라고 한다(Lazzerini et al. 2020a). 이는 이어서 QT 연장 관련 심실 부정맥의 위험을 증가시켜 다기관 기능 장애에 크게 기여한다(Lazzerini et al. 2020a). 트로포닌-T 수치가 크게 상승하여 직접 감염과 관련된 심근세포 손상의 기전은 여전히 ​​추측하는 수준에 있다(Lazzerini et al. 2020a ).

 

위에서 언급한 ACE 2 수용체가 거의 또는 전혀 없는(Fu et al. 2020 ) 조직으로 구성된 다른 여러 폐외 기관의 기능 장애의 원인은 불분명하다. 그것은 직접적인 바이러스 공격에 기인할 수도 있고, 혹은 더 가능성이 더 높은 경우로 감염 관련 응고병증으로 인한 국소적 또는 전신적 조직 산소 공급 장애의 결과일 수 있다. 이 응고병증은 대부분의 경우에 조직 손상을 초래하는 색전증과 허혈을 보이는 응고 지배형의 응고증이다(Zuo et al. 2020 ).

 

COVID-19 - 자율 불균형, 과염증 및 바이러스 복제

 

자율 불균형

질병의 더 심각한 진행 위험이 증가된 환자 그룹과 관련하여 심각한 COVID-19 경과를 일으키는 모든 의학적 상태는, 공통적으로 미주신경 분지의 과소 대표와 함께 자율신경계(ANS)의 균형이 깨져 있음을 알 수 있다(Jarczok et al. 2019 ; Dalise et al. 2020). 이것은 항상성을 유지하기 위해 손상되지 않은 장기의 추가 성능으로 손상된 장기 기능을 보상해야 하는 필요성 때문이다. 이 요구 사항은 외인성 자율신경 기능 장애로 설명되며 교감신경 과잉 흥분을 통해 수행된다(Goldberger et al. 2019). 외인성 자율신경 기능장애와 달리 자율신경계의 섬유에 대한 일차적 손상을 설명하는 내재적 자율신경계 기능장애도 있다. 내재적 자율신경계 기능 장애의 주요 원인은 당뇨병이다(Goldberger et al. 2019 ). 당뇨병 환자의 조직학적 평가는 수초화된 미주신경 축삭의 손실 및/또는 손상을 보여주었다. 이러한 발견은 고혈당의 결과일 가능성이 가장 높은 당뇨병으로 인한 자율신경계 손상의 증거를 제공한다.(Duchen 1980). 따라서 기질적 증가된 교감신경 긴장도와 손상된 부교감신경 자율 신호는 각각 심각한 COVID-19 경과와 관련된 모든 질병 패턴의 일부이다.

 

앞서 언급한 동시성 자율 균형 장애가 있는 상태에도 불구하고, 여러 저자는 유전적 차이(예: 성별 관련)가 미주신경 긴장도의 변화(Evans et al. 2001) 및 급성 자율신경계 반응(예: 심근경색증) 과 관련이 있다고 지적하고 있다 (Huikuri et al. 등. 1996).

 

콜린성 항염증 경로 및 과염증

Borovikova(Borovikova et al. 2000 )와 Tracey(Tracey 2002 )는 콜린성 항염증 경로(CAP)를 처음 기술했다. CAP는 손상 관련 구심성 미주신경 신호(Borovikova et al. 2000 ; Tracey 2007 ; Tracey 2002)를 통해 등쪽 미주신경 복합체(DVC)에 대한 사이토카인 방출을 제어한다. DVC는 뇌간(Travagli et al. 2006)에 있는 미주신경 세포 그룹(후영역 - AP, 모호한 핵 - NA, 고립 핵 - NTS, 미주신경의 등쪽 운동 핵 - DMV)을 나타낸다. 이러한 중추 부교감신경 구조는 미주신경 구심성 신호(NTS)를 수신하고 처리하는 역할을 한다. 특정 신경 그룹에 대한 무스카린성(M1) 작용제 네트워크 통신은 신호를 변조하여 체성 원심성 미주신경 자극(DMV)을 생성한다(Tracey 2002). 이 자극이 손상 부위에서 아세틸콜린(ACh) 분비를 유도한다(Tracey 2007 ; Tracey 2002). ACh는 α7 소단위로 특징지어지는 니코틴성 ACh 수용체(α7nAChR's)와 결합하여 전사인자(TF)인 핵 인자 κB(NF-κB)의 작용을 중지시킨다(Tracey 2007). 따라서, NF-κB 의존성 전염증성 사이토카인의 추가 전사 및 다운스트림 방출을 방지한다(Borovikova et al. 2000 ; Tracey2007년 ; Tracey 2002). 따라서 염증 촉진 및 항염 과정 사이의 평형이 달성되고 숙주 조직을 손상시키지 않으면서 선천적 면역을 제공한다(Tracey 2007).(그림 1). 전염증성 사이토카인의 주요 공급원인 비장은 국소 사이토카인 방출을 전신 사이토카인 폭풍으로까지 증폭하며, 그러한 관련은 카테콜아민성 비장 신경섬유를 통한 CAP의 주요 표적으로써 CAP 기능에 필수적이다(Huston et al. 2006).

 

 

그림 1 SARS-2-CoV 감염의 경우 콜린성 항염증 경로(CAP) 및 장애.

세포성 바이러스 침입은 전-염증성 사이토카인(즉, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α)의 국소 유리에도 불구하고 구심성 미주신경 신호전달을 유도한다. 중추 미주신경 구조(고독핵(NTS), 미주신경의 등쪽 운동핵(DMV))에서 이 신호는 적절한 원심성 미주신경 임펄스로 변형된 M1 작용제 반응성 콜린성 뇌 네트워크를 통해 다른 중앙 인스턴스에 대한 NTS 및 상호작용 통신을 수신한 후에 나타난다. 미주신경 임펄스는 손상 부위에서 아세틸콜린(ACh)을 방출케 한다. 따라서, 사이토카인 분포는 α7-니코틴성-아세틸콜린 수용체(α7AChR's)에 결합된 체성 미주신경 분비 아세틸콜린(ACh)에 의해 제어된다. 이 방법은 사이토카인 전사인자 핵 인자 κB(nf-κB)를 차단한다. 이 메커니즘은 자율신경계(ANS) 내의 적절한 부교감신경(미주신경) 표현에 따라 달라진다. 우울한 미주신경 긴장도는 CAP의 기능적 손상을 초래하여 후속적인 과도한 사이토카인 분포(사이토카인 폭풍)에 이어 조직 손상, 폐기능 장애, ARDS 및 면역 마비를 초래하는 반면, ANS 균형인 경우에는 제어된 사이토카인 분포가 조직 복구 및 바이러스 제거를 발생시킨다.

 

조절된 사이토카인 방출은 균형 잡힌 자율신경계(ANS)와 필수적으로 연결되어 있기 때문에(Tracey 2002), SARS-CoV-2 침입에 대한 조절된 전염증성 사이토카인성 반응은 앞서 언급한 미주신경 손상이 있는 기존 상태의 환자에서는 나타나는 것 같지 않다.

 

코로나바이러스가 NF-κB 전사 경로를 가로채다

코로나바이러스는 복제를 위해 NF-κB 경로를 사용한다(Poppe et al. 2017). 손상되지 않은 조건에서 NF-κB(p65, p50 또는 p52, c-Rel, RelA 또는 RelB)의 세포질 기존 서브유닛(표 4 참조)은 억제제 단백질(IκB)에 결합되어(표 4 참조), 핵막을 통한 통과를 방지한다.(Poppe et al. 2017). 그들은 NF-κB 경로를 따라 자유롭게 설정된다. 소단위의 이 방출은 IκB의 단백질 분해를 통해 실행된다. 코로나바이러스가 세포질을 침범하면 이 과정은 바이러스 활성화 IκB키나제 복합체(IKK)(표 4 참조)에 이어 프로테아좀 유래(표 4 참조)에 의해 유도되는 IκB의 단백질 분해로 이어진다. 차례로, NF-κB 서브유닛의 핵 전위를 유발하여 NF-κB 의존성 단백질의 전사를 유도하는 성숙한 NF-κB 이종이량체를 형성한다. 따라서 NF-κB 구동 바이러스 복제 및 사이토카인 합성이 모두 가속화된다(Poppe et al. 2017). CAP는 α7nAChR에 결합된 ACh에 의한 NF-κB 작용을 제어하기 때문에(Tracey 2007), 부적절한 미주신경 표현은 바이러스에 의해 납치된 NF-κB 경로를 따라 무제한 바이러스 복제와 제어되지 않은 사이토카인 방출의 원인이 된다(Poppe et al. 2017). (그림 2, 주요 그림).

 

표 4 세포 제거를 조절하는 단백질 - 바이러스 침입에 의해 조절 장애

NF-κB의 소단위로서 P65, P50 및 P52의 동종다이머(non-Rel-dimers)는 일반적으로 κB 전송의 억제기이다. RelA, RelB 또는 c-Rel-도메인(Rel-dimers)과 추가적 transactivation 도메인 기능을 갖는 동종이량체는 non-Rel-dimers를 사용한 이종이량체화 후 NF-κB 관련 전사의 활성화제로 기능한다. 모든 동종이량체 간의 실질적으로 이종이량체화가 가능하다. 그러나 non-Rel- 및 Rel-dimers로 구성된 heterodimers만이 전사 활성화 기능을 갖는다.

IκB(κB의 억제제)라고 하는 억제제는 자극되지 않은 세포의 세포질에서 NF-κB 동종이량체를 격리한다. 그들은 키린 반복이라고 불리는 시퀀스의 여러 복사본을 사용하여 그렇게 한다. 안키린 반복 도메인 덕분에 IκB 단백질은 동종이량체 NF-κB 단백질의 핵 국소화 신호(NLS)를 가린다. 따라서, NF-κB 이량체의 핵 전위는 세포질에서 비활성 상태로 격리된 상태로 유지되는 것을 방지한다.

프로테아좀은 세포 항상성과 생존의 핵심 기능인 단백질 분해에 의해 불필요하거나 손상된 단백질을 분해하는 대형(1700kDa) 세포질 단백질 복합체이다. 단백질 분해를 허용하기 위해 표적 단백질은 유비퀴틴이라고 하는 작은(8,5 kDa) 단백질로 태그된다. 이 태깅은 유비퀴틴 리가아제라는 효소에 의해 촉매된다. IκB의 경우 바이러스 유도 IκB 키나제 복합체(IKK)는 유비퀴틴 리가제로서 기능하여 IκB -NF-κB 동종이량체 복합체의 절단을 촉진하여 NF-κB 소단위의 핵 전위가 NF-κB를 형성하도록 한다.

 

 

그림 2

(주요 그림) 전염증성 사이토카인(사이토카인 폭풍)의 과도한 방출과 함께 복제를 위한 핵 인자 κB(NF-κB) 경로의 바이러스 하이재킹 및 증폭을 통한 세포 바이러스 침입(SARS-CoV-2).

정상세포 주기에서 수많은 전염증성 사이토카인(NF-κB)의 전사 인자의 서브유닛(p65, p50 또는 p52, c-Rel, RelA 또는 RelB)은 NF-κB 서브유닛(IκB)의 억제제 단백질에 의해 결합된다. 세포질에서 NF-κB 생산을 조절한다. ACE 2 수용체를 통한 세포 바이러스 침입(SARS-CoV-2) 후, 바이러스는 프로테아좀에 의한 IκB의 단백질 분해 분해를 촉매하는 IκB 키나제 복합체(IKK)의 활성을 증폭한다. 이것은 이어서 자유 NF-κB 소단위체가 핵으로 무제한 전위되도록 남겨두고, 여기서 NF-κB를 형성한다. NF-κB는 바이러스 복제뿐만 아니라 전염증성 사이토카인(즉, IL-6, IL-8, TNF-α)의 합성 및 방출을 향상시키기 위해 핵 DNA에 결합한다. 미주신경으로 분비된 아세틸콜린(ACh)은 세포 표면의 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7nAchR)에 결합하여 NF-κB 작용을 차단하고 바이러스 복제와 전염증성 사이토카인의 방출을 모두 제어한다. 구심성 미주신경 자극은 여러 의학적 상태와 일반적으로 스트레스를 받는 동안 볼 수 있는 과교감, 불균형 자율신경계(ANS)에서 균형 잡힌 미주 신경 표현으로 이어진다. 미주신경으로 분비된 아세틸콜린(ACh)은 세포 표면의 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7nAchR)에 결합하여 NF-κB 작용을 차단하고 바이러스 복제와 전염증성 사이토카인의 방출을 모두 제어한다. 구심성 미주 신경 자극은 여러 의학적 상태와 일반적으로 스트레스를 받는 동안 볼 수 있는 과교감, 불균형 자율신경계(ANS)에서 균형 잡힌 미주신경 표현으로 이어진다. 이러한 신경계의 이상은, 여러 의학적 상태에서 또 일반적으로 스트레스를 받는 동안에, 뿐만 아니라 심각한 형태의 COVID -19 그 자체와 같은 심각한 질환에서, 나타날 수 있다.

 

일단 사이토카인 폭풍이 중병을 일으키기 시작하면 ANS의 미주신경 구획의 우울증은 중병의 중증도를 설명하는 예후 인자가 된다(Arbo et al. 2020 ; Pong et al. 2019). 이것은 과염증 증후군을 영속화하고 치료적 돌파구를 겉보기에는 무익한 모험으로 만들어 버린다.

 

결론 및 향후 전망

이전 조사와 함께 우리의 관찰은 손상되지 않은 ANS 상태를 가진 개인은 COVID-19의 경미한 증상을 유발하는 균형 잡힌 선천면역 및 적응면역 반응으로 SARS-CoV-2 감염에 반응한다는 가설을 세웠다. 이 균형은 미주신경 구동 CAP를 통해 수행되어 사이토카인 전사에서 NF-κB 작용을 제한한다. 또한, 바이러스 복제의 역학은 복제 NF-κB 의존성으로 인해 미주신경 신호전달과 반비례하는 것으로 보인다. 따라서 내인성 부교감신경 조절 회로는 바이러스 부하 조절에 관여한다고 볼 수 있다.

 

해결되지 않은 질문

• 미주신경 자극이 심각한 질병과 사이토카인 폭풍을 막을 수 있을까, 아니면 심각한 COVID-19 과정을 피하기 위한 예방책이 될 수 있을까?

• 미주신경 자극이 폐외 기관 부전의 발병률을 줄일 수 있을까?

• 바이러스 감염에 사용하기에 적합한 미주신경 자극 접근법은 무엇일까?

• 자극 매개변수는 미주신경 자극 접근법에서 특히 중요하기 때문에 바이러스 주도 사이토카인 폭풍 하에 적합한 매개변수는 무엇일까?

• COVID-19 치료에서 미주신경 자극의 부작용이 있는가? 초기 바이러스 로드는 어떤 역할을 할까?

• 감염성 과염증 증후군 분야에서 미주신경 자극에 대한 금기 사항이 있는가?

 

 

우리는 COVID-19의 심각한 과정에 대한 진단 및 치료 접근을 평가할 때 교감신경-미주신경 균형과 미주신경 자극(VNS)을 고려해야 한다고 믿는다. 이는 자율신경계 평가를 위해 널리 사용되는 비침습적 진단 방법인 심박수 변동성(HRV)(용어집 참조)을 측정하여 진단적으로 달성할 수 있다(Schwerdtfeger et al. 2020). 또한 HRV 평가는 비용 중립적이며 연구 및 임상 조건에서 사용할 수 있다(Schwerdtfeger et al. 2020 ; Gevirtz 2015). 따라서 ANS 균형 손상 장애와 SARS-CoV-2 감염 경로의 중증도 사이의 상관관계를 관찰하기 위한 노력이 이루어져야 한다. 제어되지 않은 사이토카인 방출과 관련된 수많은 질병 패턴에서 VNS는 치료 접근법의 일부로 확립되었다(Beekwilder and Beems 2010 ; Milev et al. 2016 ; Koopman et al. 2016 ; Merrill et al. 2006 ; Bonaz et al. 2016 ; Bonaz et al. 2013, Albert et al. 2015, Berry et al. 2013, Critchley et al. 2007, Guarini et al. 2003, Hoshide and Jandial 2018, Neren et al. 2016). 더욱이, VNS는 NF-κB 작용을 억제하는 것으로 나타났다(Guarini et al. 2003). 전임상 연구에서 VNS는 전갈 독(mesobuthus tamulus)을 투여한 후 ARDS 발병을 예방하는 것으로 입증되었다(Akella and Deshpande 2015).

 

ACE 2 수용체뿐만 아니라 nAChR 수용체에도 결합하는 경향 때문에, SARS-CoV-2는 일차 또는 이차 신경감염을 유도할 수 있는 것으로 가정된다.(Changeux et al. 2020 ; Steardo et al. 2020). 이러한 감염은 한편으로는 증상이나 예후 면에서 호흡기 세포의 1차 침습 과정과는 다르며, 다른 한편으로는 nAChR에 대해 SARS-CoV-2와 경쟁하는 치료제로서 니코틴의 높은 효과를 시사하는데, 이는 COVID-19를 개선을 가져오는 것이다.(Changeux et al. 2020). 추정되는 nAChR 보조 세포 침입은 바이러스가 nAChR을 차단하여 CAP 작용을 손상시킬 수 있는 기회가 되는 만큼 과학적으로 흥미롭다. 이른바 '니코틴 가설'(Changeux et al.2020 )과 여기서 도입된 우리의 가설을 함께 고려하여야 한다.

 

말초 순환 및 중추 주도의 안지오텐신 II(AII)의 경우, 직접적인 미주신경 억제 효과를 나타내며(Vaile et al. 1998), 반대로 VNS는 만성 심부전 환자(Li et al. 2004)에 심장 보호 효과가 있는 것으로 입증될 수 있다. ANS 균형과 레닌-안지오텐신 시스템(RAAS)은 광범위한 상호 연결을 보여준다. 이것과 ACE 길항제의 설명된 항염증 잠재력(Di Raimondo et al. 2012)은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제와 안지오텐신 수용체 차단제(ARBs)의 잠재적으로 해로운 효과와 잠재적으로 유익한 효과에 관한 논쟁을 유익한 컬럼으로 명확하게 옮기고, 심각한 COVID-19 과정을 예방하기 위해 이러한 약물의 예방적 보류는 더 이상 논의할 가치가 없는 것 같다(Speth 2020).

 

위에서 언급한 심장 proarrhythmic 병리학 및 치료 딜레마는 심각한 COVID-19 사례에서 일반적으로 사용되는 약물(클로로퀸/하이드록시클로로퀸, 로피나비르/리토나비르, 프로테아제 억제제, 마크로라이드, 플루오로퀴놀론) 자체가 QT 연장 가능성을 가지고 있다는 사실로 인해 복잡해진다. 특히 COVID-19에서 사망률을 감소시키는 것으로 보이는 IL-6 단일클론 항체(tocilizumab)의 사용은 hERG-K+ 채널 차단 및 이에 따른 친부정맥 특성으로 인해 제한된다(Lazzerini et al. 2020b ).

 

따라서 우리는 VNS가 심각한 COVID-19 과정을 피하거나 약화시키는 하나의 치료 열쇠가 될 수 있다고 믿는다. VNS에 대해 설명된 몇 가지 방법이 있다(Johnston 및 Webster 2009). 우리는 직접 전기 원심성 및 구심성 VNS를 알고 있다. 또한 여러 가지 경피 VNS(Baig et al. 2019) 접근 방식도 사용 중이다(Johnston 및 Webster 2009). 최근 Staats et al.(Staats et al. 2020)은 비침습성 미주신경 자극(nVNS)을 사용하여 SARS-CoV-2 양성 테스트를 받은 2명의 환자에서 뚜렷한 증상 완화(피로, 식욕 부진, 호흡곤란 및 흉부 압박감 등의 기침)를 보고했다. Bonaz et al.(Bonaz 외. 2020)은 VNS를 사용하여 COVID-19 환자의 치료에서 CAP를 표적으로 하고 입증된 사이토카인 제어, 항염증 잠재력을 활용할 것을 제안했다. 또한, 여러 약리학적 제제(즉, CNI-1493(Oke and Tracey 2007), 니코틴, GTS-21(Wang et al. 2020b) 또는 그렐린(Bansal et al. 2012) 등)가 미주신경 신호를 강화하기 위해 것으로 알려져 있다.(Johnston and Webster 2009). 미주신경 긴장도를 증가시키기 위한 바이오피드백 방법을 조사하는 여러 저자들이 HRV를 증가시켜 측정한 미주신경 신호를 증폭하기 위한 공명 주파수인 0.1Hz의 호흡 주파수를 발견했다는 사실을 언급해야 한다(Schwerdtfeger et al. 2020 ; Gevirtz 2015). 또한, 그들은 교감신경-미주신경 불균형 또는 오히려 상승된 혈청 사이토카인 수준과 관련된 질병 패턴에서 바이오피드백을 통해 상당한 개선을 나타낼 수 있었다(Gevirtz 2015 ; Gevirtz et al. 1996). 광범위한 가용성과 무시할 수 있는 비용 때문에 바이오피드백 메커니즘은 ANS 균형을 회복하고 심각한 COVID-19 과정을 예방할 수 있는 잠재력에 대해 탐구해야 한다.

 

이러한 탐색은 특히 이 재앙을 충분한 방식으로 관리할 잠재력이 거의 없는 국가에서 코로나19 눈사태가 닥쳐오는 것을 볼 때 시급한 일이다.

 

기타 많은 바이러스(PRSSV(Wang et al. 2013 ), RSV(Masaki et al. 2011), HIV-1C(용어집 참조)(Dave et al. 2020 ; Hiscott et al. 2001) , HBV(Hiscott et al. 2001 ; Liu et al. 2020), HCV(Hiscott et al. 2001), HIV(Pahl 1999), EBV(Hiscott et al. 2001))도 복제를 위해 설명된 NF-κB 경로를 사용하는 것에 대해 입증될 필요가 있다. 이것은 미주신경 자극을 통한 광범위한 치료 응용 분야를 제공해 줄 것이다.

 

설명된 가설이 바이러스 감염의 복잡한 병태생리학적 과정의 일부만을 반영한다고 해도 COVID-19 퇴치를 위한 추가 기초연구를 위한 지침을 제공할 수 있다. 그럼에도 불구하고 COVID-19의 VNS에 관한 몇 가지 질문에 답해야 한다(미해결 질문 참조). VNS가 사이토카인 폭풍을 통제할 수 있는지, 심각한 질병이 이미 발생했을 때 또는 COVID-19의 심각한 과정을 피할 가능성이 더 높은지에 대한 질문, 또 폐외 질환 징후에서 VNS가 유효성이 있는지 등등. VNS의 여러가지 접근 방식이 설명되어 있기 때문에(즉, 구심성 또는 원심성 전기 VNS, 경피 또는 바이오 피드백 VNS), 이러한 접근 방식은 효과 측면에서 차이점, 안전 및 가능한 금기 사항 또는 임상 사용이 시작되기 전 중환자 대상의 부작용 여부 등에 대해 조사할 필요가 있다. 그럼에도 불구하고, COVID-19 관련 병리학적 과정의 높은 역학과 관련하여, 전기(경피 또는 직접) VNS를 사용하는 경우의 자극 패턴에 대한 질문은 결정적으로 중요한 것 같다.

 

 

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Glossary

ARDS

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) describes a respiratory failure characterized by rapid onset of widespread inflammation in the lungs. 1

ASC

Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, also named PYCARD, is mainly stored in the nucleus of monocytes and macrophages. It acts as a pivotal adaptor protein in activation of the inflammasome. 4

CNI-1493

CNI-1493 is a chemical inducing activation of central vagal neurons. 10

EBV

The Epstein–Barr virus (EBV), a herpesvirus, is one of the most common viruses in humans. 11

GTS-21

GTS-2 (DMXBA) acts as a partial agonist on neural nicotinic acetylcholine receptors. 10

HBV

Hepatitis B virus (HBV), is a DNA virus causing hepatitis B. 11

HCV

The hepatitis C virus causes hepatitis C and some cancers, such as hepatocellular carcinoma. 11

HIV

The human immunodeficiency viruses causes the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). 11

HIV-1C

HIV-1C, a HIV subtype predominant in southern Africa 11, 14

HRV

Heart rate variability measures the physiologically inconsistent gaps between each heartbeat and is used as an index to evaluate the balance of the autonomic nervous system. 10, 11, 13

IL 18

Interleukin-18 is a proinflammatory cytokine produced by many cell types and a factor that induces interferon-γ (IFN-γ) production. 4

IL 1β

interleukin 1β is an important mediator of the inflammatory response, and is involved in a variety of cellular activities, including cell proliferation, differentiation, and apoptosis. 1, 2, 4, 7

IL 6

Interleukin 6 is an important mediator of fever and of the acute phase response and is secreted by macrophages in response to specific microbial molecules, referred to as pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) 1, 2, 4, 7, 9

IL 8

Interleukin 8 is a chemokine secreted by macrophages and other cells such as epithelial cells, airway smooth muscle cells, or endothelial cells. IL-8 acts as a chemokine, attracting immune cells to immigrate. 1, 2, 4, 7, 9

NLRP3

The NLRP3 (also known as NALP3 and cryopyrin) inflammasome is the best characterized inflammasome. It comprises the NLR (Nod-like-receptor) protein NLRP3, the adapter ASC and pro-caspase-1. 4

PRR

Pattern recognition receptors detect molecules specific for pathogens. They are expressed by dendritic cells, macrophages, monocytes, neutrophils and epithelial cells 4

PRSSV

Porcine reproductive and respiratory syndrome virus 11

RSV

Respiratory syncytial virus 11

S-protein

The spike protein is part of the viral envelope and interacts with its complement host cell receptor, which is central in determining the tissue tropism, infectivity, and species range of the virus. 3

TNF α

Tumor necrosis factor alpha is a cytokine promoting systemic inflammation and inducing the acute phase reaction. It is produced mainly by activated macrophages, but can be produced by many other cell types. 1, 2, 4, 7, 9

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