하이드록시클로로퀸은 코로나19의 치료제가 될 수 있을까?

하이드록시클로로퀸은 코로나19의 치료제가 될 수 있을까?

 : 하이드록시클로로퀸의 약리적 메카니즘과 임상연구의 메타분석

 

 

하이드록시클로로퀸( 및 클로로퀸, 이하 HCQ(CQ)로 표기)은 원래 말라리아의 치료 및 예방에 사용되었으며 나중에는 다양한 자가면역 류마티스 및 피부병 관리에 사용된 퀴닌 유도체이다. 그런데 이 약물이 항감염 및 항염증 특성을 갖는다는 점에서, COVID-19에 대한 잠재적 치료법으로 관심을 끌어 왔다.

 

실제 다수 국가의 임상 현장에서 투여되어 그 효과가 확인되기도 하였다. 이에 따라 이를 약물 재개발(Repositioning of drug) 차원에서 코로나19 치료제로 활용하려는 선의의 노력이 경주되어 왔다. 그만큼 임상현장에서 많은 의사들이 효과가 있을 것이라는 기대를 가졌고 실제 임상에서도 긍정적 효과가 확인된 예가 많았기 때문일 것이다. 그 결과 많은 임상연구가 이루어져 왔으나, 찬반 양론이 혼란스럽다. 특히 의료 권력의 종주라 할 수 있는 FDA나 WHO는 조심스러울 뿐 아니라, 약물 사용을 금지하는 입장을 취함에 따라 HCQ(CQ)를 코로나19 치료제로 재활용하려는 노력은 사장될 위기에 내몰려 왔다. 하지만 그 약리적 메카니즘에서의 가능성과 임상현장에서의 효과를 기반으로 이 약물의 재활용을 위한 임상연구는 사라지지 않고 이어져 왔다. 앞서 다른 글에서 오미크로론 변이의 출현으로 HCQ(CQ)의 활용 가능성이 더욱 높아졌음을 정리한 바 있는데(오미크론 변이와 하이드록시클로로퀸의 치료제로서의 가능성), 여기서는 그간에 이루어진 많은 임상연구를 대상으로 종합적으로 정리해 주고 있는 메타분석 사이트(https://hcqmeta.com/)의 내용을 통해 그 활용 가능성에 대해 다시 한번 정리해 본다.

 

 

하이드록시클로로퀸(HCQ)의 코로나19 치료제로서의 가능성 : 약리작용

 

종합적인 메타분석 보고서를 살펴보기에 앞서 하이드록시클로로퀸(HCQ)이 코로나19 치료제로 재활용할 가능성을 말해 주는 그 약리적 메카니즘에 대해 간략히 정리해 둔다.

 

하이드록시클로로퀸(HCQ)은 바이러스 복제 과정의 다양한 단계를 방해함으로써 항바이러스 활성을 나타낸다. COVID-19에 대한 작용 방식이 충분히 밝혀지진 않았지만 이전의 바이러스 감염 경험을 통해 가능한 작용 시나리오를 조망해 둔다.

 

*SARS-CoV-2에 대한 하이드록시클로로퀸의 잠재적인 항바이러스 활성 기전.

 

첫째, HCQ는 바이러스 진입 전 수준에서 작동한다. 이것은 세 가지 다른 메커니즘을 통해 숙주 세포로의 SARS-CoV-2 진입을 억제한다.

1) HCQ는 바이러스 진입에서 스파이크 단백질에 의해 이용되는 핵심 요소인 시알릭산과 gangliosides에 결합한다.

2) 스파이크 단백질-ACE2 수용기의 복합체에 결합한다.

3) 시알산 생합성에 필수적인 Quinone oxidoreductase 2(QR2)의 활성을 억제한다. 시알산은 리간드 인식에서 중요한다.

 

둘째, 바이러스가 일단 세포에 들어가면, HCQ는 산성 엔도솜을 알칼리화하여 pH 의존적 코팅 제거 과정을 억제한다. 이것은 바이러스-엔도솜 융합 및 결과적으로 세포질로의 바이러스 DNA 방출을 제한한다. 숙주 세포에 대한 pH 의존성 바이러스 진입은 이전 코로나바이러스에서 발생했었다. 게다가, HCQ는 p38 MAPK 캐스케이드를 차단하여 바이러스 복제를 방해한다. 또한 단백질 글리코실화와 같은 번역 후 변형을 방해하는 바이러스 단백질의 수준에서 작용한다. 이것이 SARS-CoV-2 단백질을 변경하여 미래의 숙주 세포와 상호 작용하는 바이러스 능력에 영향을 미치게 된다. HCQ의 효과는 리소좀 막 투과성을 증가시켜 결과적으로 단백질 분해 효소가 세포질로 누출되도록 함으로써 감염된 세포의 사멸을 유도하는 것으로 확장된다.

 

마지막으로 HCQ는 수지상세포에 의한 항원 발현을 강화하여 세포독성 T-림프구를 활성화함으로써 면역반응을 촉진한다.

(이상은 *Brian J. Willett외, The hyper-transmissible SARS-CoV-2 Omicron variant exhibits significant antigenic change, vaccine escape and a switch in cell entry mechanism)

 

 

하이드록시클로로퀸(HCQ)의 임상연구에 대한 메타분석

 

코로나19 팬데믹 이후 하이드록시클로로퀸 및 클로로퀸을 코로나19 치료제로 한 임상연구는 무수히 많다. 단일 약재로 단일 질환에 대한 임상연구로는 아마도 가장 많은 스터디일 것이다. 특허권이 수반되지 않아 돈벌이와는 무관함에도 불구하고, 이토록 많은 연구자들이 이 연구에 메달려 온 건을 왜일까. 그만큼 코로나19 치료제로서의 가능성이 크기 때문일 것이다. 돈벌이와 관계없이 인류를 질병으로부터 구한다는 의료의 본령에 따른 것이기도 할 것이다.

 

물론 이들 임상연구는 긍정적 결론을 내고 있는 경우도 많지만 부정적 의견을 제시한 경우도 적지 않아 혼란스럽다. 그런데 다행스럽게도 이들 연구의 대부분을 대상으로 한 메타분석을 제공해 주는 사이트가 있어 크게 도움이 된다.

 

*메타분석(Meta-analysis)이란?

특정 연구 주제에 대해 기왕에 이루어진 연구들을 체계적, 객관적으로 정리하는 연구방법론으로 ‘체계적 문헌 고찰’(Systematic Review)의 방법이 자주 활용된다. 특히 양적 분석이 가능한 연구 주제에 대해 연구 성과들을 종합하여 ‘종합적인 효과 크기’(overall effect size)를 산출하여 연구들의 성과를 종합적으로 정리하는 연구 방법을 메타분석(Meta-analysis)이라 한다. 의학 연구에서 임상 연구의 여러 성과들을 종합하는 방법론으로 자주 활용되는데(대표적인 것이 코크란 보고서), 이렇게 정리된 분석 결과는 이른바 ‘증거 기반 의학’(EBM : Evidence-based Medicine)의 주요 근거로 자주 활용된다.

 

 

이 메타분석 사이트는 2020년 10월20일 제1판을 시작으로 새로운 임상연구를 계속 업데이트하여, 2022년 2월7일 현재까지 177차 수정판을 업데이트하고 있다(HCQ for COVID-19: real-time meta analysis of 311 studies. Feb 7, 2022, Version 177). 2022년 2월 7일 현재, 동 사이트에서 포괄하는 임상연구는 모두 311건으로, 50개국에서 425,577명의 환자를 대상으로 하고 있으며 참가한 연구자 수가 4,943명에 이른다. 놀랄 만큼 많은 연구로 전대미문의 일이라고 한다. 물론 더 많은 임상연구가 있지만, 문제가 있다고 판단되는 연구는 제외하였다고 한다.

 

이 종합적인 메타분석 사이트의 결론은, 한마디로 ‘긍정적인 효과’가 확인된다는 것이다. 사망, 임원, 회복, 감염 치료후 등 모든 측면에서 HCQ(CQ)가 효과적이었다는 것이다. 특히 예방 및 초기치료에서 신뢰성 있는 효과가 분명하다고 지적한다. 다만 치료가 늦어진 후기 단계에서는 효과적이지 못하다고 한다.

 

311건의 연구 가운데 226건의 연구에서 긍정적인 효과가 확인되었다. 환자 수로는 425,677명 가운데 300,131명의 환자에서 긍정적인 효과가 확인되어, 긍정 효과의 비율은 연구건수로는 72.7%, 환자 수 기준으로는 70.5%로 상당히 높은 결과치를 확인할 수 있다.

 

35건의 조기 치료 연구 가운데 33건(94.3%)이 긍정적인 효과를 보고하였고, 예방 투여에서도 높은 긍정 효과가 확인되었음을 볼 수 있다. 다만 늦은 치료에서는 덜 성공적이어서 210건의 연구 중 142건(67.6%)만이 긍정적인 효과를 보고하였다고 한다.

 

더불어 동 보고서는 흥미롭게도 부정적인 결과를 제시한 연구들에 대한 편향(bias) 문제를 지적하고 있다. 후향적 연구가 71%의 부정적 결과를 보고한 반면, 전향적 연구는 78% 긍정적 효과를 보고하였다. 특히 흥미로운 것은 북미 지역에서의 연구가 상대적으로 많은 부정적인 결과를 보고하였다고 한다. 북미 지역의 연구가 부정적인 결과를 보고할 가능성이 나머지 세계의 연구를 모두 합한 것보다 2.6배 더 높다(52.7% 대 19.9%).

 

이러한 편향 문제와 더불어 긍정적 결과를 제시한 논문들이 저널에서 동료 검토도 없이 거부된 경우가 적지 않았다고 한다. 게다가 일부 주류 언론은 높은 긍정적 효과에 대한 연구 결과에도 불구하고 HCQ가 효과적이지 않다고 주장하는 연구에 대한 기사만을 작성했다고 지적한다. 대표적으로 New York Times는 여전히 HCQ가 COVID-19에 효과가 없다는 분명한 증거가 있다고 주장한다고 고발한다(New York Times, 20 05 22일, 20 04 12, 20 06 03, 20 09 10 등). 이러한 편향은 2020년 10월 9일부터 미국 국립보건원이 입원 환자와 입원하지 않은 환자 모두에게 HCQ를 권장하지 않는다고 했던 지침이 크게 영향을 미치고 있는 것으로 보인다.

 

동 보고서 외에, HCQ의 조기 사용 시 긍정 효과를 확인해 주고 있는 기왕의 메타분석으로는 다음과 같은 몇 건을 참고할 수 있다.

 

-Ladapo 등의 메타분석/ HCQ로 인한 입원 또는 사망 등에서 24% 감소 효과 보고.

 

-Prodromos 등의 메타분석/ 43건 연구에 대한 메타분석을 통해 HCQ는 외래 환자 환경에서 초기에 사용했을 때 COVID-19에 대해 일관되게 효과적인 것으로 나타난 것으로 보고.

 

-Risch의 메타분석/ 2건의 대조 임상시험을 포함한 5건의 연구에서 상당한 외래 환자 치료 효능이 입증되었다고 보고.

 

-Risch(B)의 메타분석/ 총 12개의 연구에 대해 고위험 외래 환자에 대한 7개의 새로운 연구를 포함하여 업데이트된 메타 분석에서 모두 상당한 이점을 보여주었다고 보고.

 

*Ladapo et al., medRxiv, doi:10.1101/2020.09.30.20204693, Randomized Controlled Trials of Early Ambulatory Hydroxychloroquine in the Prevention of COVID-19 Infection, Hospitalization, and Death: Meta-Analysis,

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.30.20204693v1.

*Prodromos et al., New Microbes and New Infections, doi:10.1016/j.nmni.2020.100776, Hydroxychloroquine is effective, and consistently so used early, for Covid-19: A systematic review,

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2052297520301281.

*Risch, American Journal of Epidemiology, kwaa093, 27 May 2020, doi:10.1093/aje/kwaa093, Early Outpatient Treatment of Symptomatic, High-Risk Covid-19 Patients that Should be Ramped-Up Immediately as Key to the Pandemic Crisis,

https://academic.oup.com/aje/advan..le/doi/10.1093/aje/kwaa093/5847586.

*Risch (B), H., American Journal of Epidemiology, July 20, 2020, doi:10.1093/aje/kwaa152, Response to: “Early Outpatient Treatment of Symptomatic, High-Risk Covid-19 Patients” and “Re: Early Outpatient Treatment of Symptomatic, High-Risk Covid-19 Patients that Should be Ramped-Up Immediately as Key to the Pandemic Crisis”,

https://academic.oup.com/aje/article/doi/10.1093/aje/kwaa152/5873640.

 

 

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물론 일부 연구에서 HCQ의 부작용 문제가 줄곧 제기되어 왔다. 가벼운 위장 반응에서 생명을 위협하는 심혈관 및 신경학적 문제에 이르기까지 다양한 부작용이 보고된 바 있다. 하지만 이러한 지적에도 불구하고 임상에서 오랜 동안 안전한 약물로 분류되어 왔던 만큼 이는 임상에서의 투약 방법의 조정에 관한 문제라 할 수 있을 것이다. 오히려 문제는 대규모 무작위대조 연구가 필요하다는 점일 것이다.

 

동 보고서는 그 결론에서 명확히 언급해 주고 있다. ‘HCQ는 COVID-19에 효과적인 치료법이다. 치료는 초기에 사용하면 더 효과적이다. .. 다만 매우 늦은 단계의 치료는 효과가 없으며 특히 과량을 사용할 때 해로울 수 있다.’라고.

 

요약하자면, 하이드록시클로로퀸은 그 약리작용에서 항바이러스 작용 및 항염증 작용이 있다는 점을 전제로, 또 임상 현장에서 코로나19에 대해 예방 및 치료 효과가 확인되어 왔다는 점을 전제로, 약물 재개발(Repositioning of drug)의 차원에서 코로나19의 예방 및 치료에 대한 많은 임상연구가 이루어져 왔다. 그리고 이들 임상연구는 긍정적 결과와 부정적 결과가 혼재되어 있지만, 이들 임상연구에 대한 종합적인 메타분석 자료(https://hcqmeta.com/)는 ‘HCQ는 COVID-19에 효과적인 치료법이다. 치료는 초기에 사용하면 더 효과적이다.’라고 명확히 하고 있음을 볼 수 있다.

 

물론 동 보고서에서도 EBM(Evidence-based Medicine)이 선호하는 무작위대조 임상연구의 수가 적고, 또 무작위대조 연구에서는 그 긍정효과의 비율이 다소 떨어지는 것으로 확인되고 있지만, HCQ의 코로나19의 예방 및 치료에 활용 가능성은 매우 높은 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고 왜 금지되는지 공감하기 어렵다. FDA나 WHO가 코로나9에의 사용을 금지하는 것은 왜일까. 또 주류 언론들이 긍정적 결과를 보고한 연구들을 알리지 않고 오히려 ‘HCQ가 COVID-19에 효과가 없다는 분명한 증거가 있다’고 주장하는 이유는 또 무엇일까..

 

그 효과와 부작용 문제가 줄곧 제기되어 온 백신과 심각한 부작용이 첨부된 치료제에 엄청난 재원을 투자하고, 또 많은 국가들에서 백신 접종을 강요하며 어마어마한 재정을 지출해 왔으면서도, 이 값싼 약물의 활용에는 이토록 인색한 것은 왜일까. 사실 최근 치료제로 '긴급승인'을 받아 국내에도 도입되어 치료현장에 투입되고 있는 '팍스로미드'라는 약물은 어이없기까지 한 약물로 보인다. 에이즈치료제와 단백질분해효소억제제로 구성되어 있다고 하는데, 그 효과가 의문인데다 부작용에 대한 우려도 크기 때문이다. 충분한 검증이 필요해 보이는데도 투약이 이루어진다니, 이 역시 환자를 대상으로 직접 임상시험을 하는 꼴이다. 약값도 엄청나게 비싼데, 백신과 마찬가지로 각국이 줄을 서서 사들이고 있다니ᆢ 임상시험도 하고 돈도 벌고ᆢ 도랑치고 가재 잡고ᆢ 님도 보고 뽕도 따고ᆢ 어이없을 뿐이다. 빗나가 얘기긴 하지만, 고령의 중증환자를 대상으로 투약한다더니 최근에는 50대로까지 투약대상을 확대하려 한다. 약이 남아 돌아서? 그런 것같다. 고령자들의 경우 기저질환이 많아 이 약물의 병용 투여가 곤란한 약물을 복용하는 경우가 많다 보니 투약 실적이 부진했던 모양이다.

 

각설하고, 그 엄청난 자금의 극히 일부만 가지면 하이드록시클로로퀸의 대규모 무작위대조연구를 할 수 있을텐데.. 아쉬움과 의혹만 가득하다. 효과와 부작용 문제로 의혹에 휩싸인 다국적제약사들의 엄청난 돈벌이는 여기에 엄청난 재원을 투자했던 미국과 주요 선진국들의 이해관계와 한묶음으로 보일 뿐이다.

 

 

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*참조

-오미크론 변이와 하이드록시클로로퀸의 치료제로서의 가능성

오미크론 변이와 하이드록시클로로퀸의 치료제로서의 가능성

 

-구충제 '이버멕틴'은 코로나19 치료제가 될 수 있을까?

구충제 '이버멕틴'은 코로나19 치료제가 될 수 있을까?