코로나19의 침뜸치료, 그 효과는?
침술이 COVID-19 관련 증상의 치료에 효과적인가? 생물정보학/네트워크 토폴로지 전략 기반한 연구
*이 글은 코로나19에 대한 침뜸 개입이 효과가 있는지에 대해 현대적인 연구기법을 이용해 연구한 논문이다. 여전히 연구에 제한성이 따르지만, 코로나19에 대한 침뜸 개입이 효과가 있다는 사실과 함께 그 효과 발현의 현대의학적 메카니즘을 제시해 주고 있다. 향후 추가적인 연구도 필요하다는 점도 밝히고 있지만, 침뜸 개입의 유효성을 밝히는 훌륭한 연구라 할 수 있어, 전문을 정리해 둡니다. 참조하시기 바랍니다.
Is acupuncture effective in the treatment of COVID-19 related symptoms? Based on bioinformatics/network topology strategy
Zhenzhen Han, Yang Zhang, Pengqian Wang, Qilin Tang, Kai Zhang
Briefings in Bioinformatics, bbab110, https://doi.org/10.1093/bib/bbab110
요약
침술은 염증성 질환의 치료에 널리 사용되어 온 중의학 요법의 중요한 부분이다. 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 전염병 기간 동안 침술은 중국에서 COVID-19에 대한 보완 치료로 활용되었다. 그러나 COVID-19의 침 치료의 근본적인 메커니즘은 여전히 분명하지 않다. 본 논문은 생물정보학/토폴로지( bioinformatics/topology)를 기반으로 텍스트 마이닝(text mining), 생물정보학(bioinformatics), 네트워크 토폴로지(network topology) 등의 방법론을 통해 코로나19에 대한 침 치료의 다중 표적 기전을 체계적으로 밝혀냈다. 침술 후 생성된 두 가지 활성화합물과 180개의 단백질 표적을 확인했다. 유전자 및 게놈 백과사전(Kyoto Encyclopedia)을 기반으로 코로나19 침술과 관련된 총 522개의 유전자 온톨로지 용어가 확인되었으며 61개의 경로가 스크리닝되었다. 우리는 COVID-19에 대한 침술 접근이 염증 스트레스의 억제, 면역력의 개선과 신경시스템 기능의 조절 등과 연관을 갖는다는 사실을 확인할 수 있었다. 신경시스템의 기능조절에는 신경활성에 의한 리간드-리셉터의 상호작용, 칼슘 신호 경로, 암 경로, viral carcinogenesis(암 발생 결로), 황색포도상구균 감염 등이 거론된다. 이 연구는 또한 침술이 암, 심혈관 질환 및 비만을 앓고 있는 COVID-19 환자에게 추가적인 이점이 있을 수 있음을 발견했다. 우리의 연구는 COVID-19에 대한 침술의 다중 시너지 메커니즘을 처음으로 밝힌 것이다. 침술은 COVID-19 치료에서 적극적인 역할을 할 수 있으며 더 많은 홍보와 적용이 필요하다. 이러한 결과는 현재 세계가 직면한 이 긴급한 문제를 해결하는 데 도움이 될 수 있을 것이다.
머리말
2021년 2월 16일을 기준으로 2019년 전 세계 코로나바이러스 감염증(COVID-19) 팬데믹으로 인해 1억 명 이상의 감염과 240만 명이 사망했다[32]. 코로나19의 임상 양상은 무증상 또는 경미한 증상부터 일반 감기, 심지어 심각한 호흡기 장애로 이어질 수 있는 중증 급성호흡곤란 증후군에 이르기까지 매우 다양하다[16]. 중증 급성호흡기 증후군 코로나바이러스2(SARS-CoV-2)의 높은 전염성은 재채기나 기침 시 호흡기 비말을 통해 직접 또는 오염된 표면을 통해 간접적으로 사람 간에 전파된다[16]. 현재까지 효과적인 약물이 없기 때문에 SARS-CoV-2에 대한 효과적인 치료법을 탐색하고 평가하기 위해 COVID-19와 관련된 일련의 기본 및 임상 연구가 수행되었다[16]. 특히 중국에서 많은 수의 코로나19 환자가 중의학과 양의학의 통합치료를 받았다[81]. 또한 COVID-19 전염병 동안 중의학(TCM) 전문가가 전체 치료 과정에 참여했으며 TCM도 COVID-19의 진단 및 치료 지침에 포함되었다[61, 81]. 침술, 중국 특허 약물, 탕액 및 기타 TCM의 특성 요법은 또한 중국에서 COVID-19를 치료하고 예방하는 데 널리 사용되었다.
SARS-CoV-2는 치명적인 염증 반응과 급성 폐 손상을 유발할 수 있다[23]. 과염증 증상은 COVID-19 환자의 일부에서 나타나는데, 이는 사이토카인 폭풍과도 유사하다[62]. 전 염증성 사이토카인(예: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12)의 함량이 극적으로 증가하면 질병 진행이 악화된다[10, 20, 62]. 또한, 전 염증성 가계족 구성원의 억제는 바이러스 감염을 포함한 여러 유형의 염증성 장애를 치료하는 데 관여하는 것으로 밝혀졌다[7, 10]. 침술은 역사적으로 건강 관련 모든 측면에서 널리 사용되어 왔으며, 질병의 생리적 회복을 촉진하는 것을 목표로 하고 있으며, 이는 또한 안전한 것으로 입증되었다[59]. 침술 중재는 염증성 사이토카인(IL-6, IL-1β.TNF-α 등)을 억제하고, 콜린성 항염증 경로를 활성화하고, 면역을 조절함으로써 염증 반응을 긍정적으로 완화시키는 것으로 입증되었다[42, 47, 64, 69, 86, 87]. 또한, 전기 침술은 동물 모델의 기관지폐포 세척액에서 TNF-α 및 IL-1β의 수준을 현저하게 감소시킬 수 있었다[87]. 유사하게 또 다른 연구에서는 침술이 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 유발 염증 반응을 완화하고 세포 염증과 TNF-α 및 IL-8 생성을 약화시켜 폐 기능을 보호할 수 있음을 보여주었다[42]. 또한, 전기 침술은 실험적인 자가면역 뇌염 쥐에서 CD4 + T세포/CD8 + T세포의 비율을 향상시키고 Th1/Th2/Th17/Treg T세포 하위 집합 반응의 균형을 회복시킬 수 있었다[47]. 체계적 분석이나 메타분석에 따르면, 침술이 급성 췌장염[82], COPD[70], 골관절염[66] 등에 효과가 있다고 한다. 침치료의 특성에 비추어 볼 때 침술이 코로나19의 효과적인 관리를 위한 보완적 치료법 중 하나가 될 수 있다고 보는 것이 타당하다. 특히 최근 중국침구협회는 코로나19에 대한 침구 개입 가이드라인(2판)을 제안·발표한 바 있다[45]. 최근 관찰 임상 연구에 따르면, COVID-19 치료에서 통상의 치료법과 결합된 침술의 효과가 확인되었으며, 33명의 COVID-19 환자(중증 환자 5명 포함)가 모두 완치되어 퇴원했으며 가슴 통증, 피로, 불안 증상, 식욕 부진 및 불면증이 크게 완화되었다[24]. 부작용이나 합병증은 발견되지 않았으며 침술사도 감염되지 않았다. 침술을 포함하여 중의학으로 COVID-19 환자를 치료하기 위해 현재 다수의 무작위 대조 시험(RCT)이 수행되고 있다[80, 85]. 한편, COVID-19 치료에서 침술의 효능 및 안전성에 대한 일부 체계적인 검토 및 메타 분석이 진행 중이다[30, 80, 85]. 침 치료는 기능적으로 환자의 부정적인 감정을 완화하고 기침, 호흡곤란, 복통, 메스꺼움, 구토 및 피로와 같은 증상을 완화할 수 있다고 지적되며[30 ,70 ,80 ,82 ,85], COVID-19의 예방, 치료 및 재활에 역할을 하고 있다. 특히, RCT의 메타분석에서 침술은 천식, COPD와 같은 호흡기 질환 치료를 받고 있는 환자의 증상 개선에 효과적인 보조적 비약물적 치료임을 보여주었다[31, 70]. 이것은 또한 COVID-19 관련 증상의 치료에서 침술의 가능성에 대한 추가 연구의 기초를 제공해 준다. 그러나 COVID-19에 대한 침술 치료의 치료 기전에 대해서는 여전히 명확하지 않은 상태로 남아 있다.
'단일 화합물-단일 표적(one-compound-one-target)'에 주목했던 전통적인 약물 발견 모델은 실패했고, 최근에는 다양한 세포 간 성분과 신호전달 경로를 표적으로 하는 약제를 개발하고 설계하는 '다중 표적 접근법(multi-target approach)'으로 전환했다[67]. 생물정보학(Bioinformatics) 접근법은 학계의 약물전달 연구에서 필수적인 역할을 하고 있다. 신약 개발의 모든 단계에서 생성되는 데이터의 양이 증가하고 있으며 이러한 데이터를 계산에 적용하면 이 프로세스의 주요 문제를 해결할 수 있다[75]. 네트워크 토폴로지(Network topology)는 물리학, 화학, 생물학 등과 같은 여러 시스템에서 널리 채택되어 큰 발전을 이루어 왔다[58]. 그리고 생물학적 네트워크(biological networks)는 생화학 반응과 활성 단백질 사이의 신호 상호 작용에 기반한 동적 네트워크이다[38]. 이러한 네트워크는 체계적 수준에서 유기체를 이해하는 메커니즘에 대한 깊은 통찰력을 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 시스템 생물학, 약리학, 네트워크 생물학 및 네트워크 약리학 개념의 형성과 함께 시스템 생물학 및 다중 오믹스 기술의 적용을 기반으로 한다[78]. 네트워크 약리학은 특히 TCM에서 약물 발견, 메커니즘 연구 및 표적 예측에 널리 사용된다[5, 78]. 침술이 인체의 여러 시스템을 포함하고 다중 표적 치료 효과가 있음이 최근 관련 연구에 의해 입증되었으므로 침술의 잠재적 기전에 대한 연구에 새로운 연구 아이디어를 도입하는 것이 시급하다[41]. 이 연구에서 우리는 COVID-19에 대한 침술의 치료 특성에 대한 현재의 이해를 더욱 심화시키기 위해 생물 정보학, 네트워크 토폴로지 및 네트워크 약리학 접근을 통해 COVID-19에 대한 침술의 분자 메커니즘을 밝히는 것을 목표로 하였다.
연구방법
COVID-19에 효과적일 수 있는 침술 치료 후에, 인체에서 생성되는 활성 성분의 수집.
이 분석에서 우리는 Web of Science, Embase, PubMed, CNKI, VIP 및 Wanfang Databases(최신 업데이트는 2020년 12월 31일) 등의 6개 데이터베이스에서, COVID-19, SARS-CoV-2, 발열, 기침, 폐렴, 호흡기질환, 염증, 코로나바이러스, 통증, 침, 체침, 전기침 등을 체계적으로 검색했다.
Eligible studies :
(1) 침은 전기 자극의 유무에 관계없이 침바늘을 사용하여 피부를 관통하는 경혈 자극으로 간주되었다. 침바늘 없는 침, 뜸, 경피적 전기적 신경 자극 및 레이저 침술 등 다른 형태의 자극을 사용한 연구는 제외되었다.
(2) 우리는 무작위 대조 인간 또는 동물 실험과 비무작위 비교 실험(전향적 및 후향적)은 포함하고, 개입 전후의 결과를 평가한 단일 그룹 관찰 연구는 제외하였다.
(3) 통제 개입은 플라시보 침술, 샴 침술, 무치료, 다른 적극적인 치료나 약물의 형태를 취한다. 다른 형태의 침술만을 비교한 연구는 제외되었다.
(4) 관심 결과를 보고했다.
두 명의 연구자가 미리 지정된 포함 및 제외 기준을 적용하여 데이터베이스를 독립적으로 검색하고, 전체 텍스트 버전에서 적절한 문헌을 선택했다. 연구자들의 논쟁은 협상으로 해결되었다. 합의가 이루어지지 않은 경우 세 번째 연구원이 분쟁을 해결했다.
위 데이터베이스의 검색을 통해 도파민[69]과 β-엔돌핀[8, 88]이 침 치료 후 나타나는 활성 화합물임이 발견되었으며, 이것이 COVID-19에 효과적일 수 있다. 구체적으로, COVID-19는 강력한 면역 반응과 염증 폭풍을 일으킬 수 있다[76]. 도파민은 1형 도파민 수용체를 통해 사이토카인 생성을 억제하여 전신 염증을 억제한다[69]. 또 다른 연구에서는 도파민이 NLRP3 인플라마좀을 억제하여 전신 염증을 조절한다는 사실을 발견했다[77]. 동물 연구에 따르면 전기 침술은 미주 신경을 유도하여 방향족 l-아미노산 탈탄산효소를 활성화시켜 부신 수질에서 도파민을 생성하고 전신 염증을 조절하는 것으로 나타났다[69]. 또한, 도파민은 도파민 유형1 수용체를 통해 기능적으로 사이토카인 생성을 억제할 수 있으며, 이 수용체의 활성화는 전신 염증을 억제할 수 있다[69]. 또 다른 동물 연구에서는 침술이 COPD 쥐의 혈장 도파민 수치를 높일 수 있으며 폐 기능에 대한 침술의 효과는 염증 인자 수치 감소 및 도파민 수치 증가와 관련이 있을 수 있음을 보여주었다[25]. 가장 두드러진 내인성 펩타이드 중 하나인 β-엔돌핀은 3개 부분(말초, 상척수, 척수)을 포함하는 3가지 주요 기전을 통해 인체의 말초 및 중추 진통에 대체할 수 없이 관여하며[49], 이는 뇌하수체와 시상하부에 널리 존재한다. 현재 역학조사 데이터에 따르면 발열, 기침, 숨가쁨 등은 코로나19의 가장 흔한 증상으로 보고되는데[74], 이는 비교적 드물게 나타나는 신경학적 합병증이다. 신경학적 합병증의 경우 두통과 근육통이 비교적 흔하다[4]. 통증을 관리하기 위해 침술은 흥미로운 접근 방식을 보인다. 침의 진통 효과는 두통과 근육통과 같은 COVID-19의 신경학적 증상을 완화하는 데 도움이 될 수 있다. 50여 년 전, 신경 자극과 엔돌핀 분비가 침의 생물학적 기전이라는 가정은 통증 신호에 대한 게이트콘트롤 모델에 의해 뒷받침되어 왔다[13]. 현재의 연구는 침 치료 후 β-엔돌핀의 분비가 중요한 생물학적 기전임을 확인했다. 침술의 진통 효과는 뇌하수체 및 시상하부의 β-엔돌핀 수치를 조절하는 침술의 작용력과 상관관계가 있는 것으로 확인되었다[8, 44, 76, 88]. 한편, 염증성 통증에 대한 β-엔돌핀의 진통 및 항염 효과도 확인되었다[27]. 종합하면 침술은 COVID-19 관련 통증에 긍정적인 역할을 할 수 있다.
침술 후 체내에서 생성되는 유효 성분의 단백질 표적 스크리닝.
STITCH[68] 및 SwissTargetPrediction[15] 데이터베이스에서 도파민 및 β-엔돌핀과 결합 친화도가 높은 표적을 획득했다. STITCH는 단백질과 화학물질 사이의 상호작용에 대한 연구를 용이하게 하는 것을 목표로 사용하기 쉬운 리소스에 연결된 430,000개 화학물질의 집계 데이터베이스이다[68]. SwissTargetPrediction은 결합된 2D 및 3D 유사성 측정과 생물학적 활성 분자 표적을 정확하게 예측할 수 있는 알려진 리간드를 기반으로 하는 웹 서버이다[15].
COVID-19의 잠재적 치료 표적 스크리닝.
우리 연구의 번역적 의미를 용이하게 하기 위해, 인간 유전자를 연구용으로 선택했다. 인간 유전자 개요서인 GeneCards는 주석이 달린 유전자와 예측된 유전자의 모든 정보를 포함하는 포괄적인 데이터베이스로, 이를 통해 연구자는 인간 유전자, 변이체, 질병, 세포, 단백질 및 생물학적 경로의 광범위한 분야를 효과적으로 탐색하고 상호 연관시킬 수 있다[65]. COVID-19의 주요 표적을 결정하기 위해 열, 기침, 바이러스성 폐렴 및 코로나바이러스와 같은 키워드를 사용하여 COVID-19와 관련될 수 있는 GeneCard 데이터베이스를 검색했다.
COVID-19에 대한 침술의 상관 대상 스크리닝
얻어진 단백질 표적은 Venn 도구(http://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny)[55]를 사용하여 분석되었다. 이후 침 관련 유효성분과 관련된 표적과 표적과 관련된 코로나19의 중첩 정도를 벤다이어그램으로 시각화했다.
단백질-단백질 상호작용 네트워크 구축
STRING11.0(http://string-db.org/cgi/input.pl)은 단백질-단백질 상호작용(PPI) 네트워크를 구성하는 데 사용되었다[50]. 구체적으로 인간을 종으로 선택하여 상호작용하는 유전자/단백질을 검색하는 검색 도구(STRING11.0)에 COVID-19에 대한 침의 가능한 치료 표적이 업로드되었다. PPI 결과는 차수 값(degree value)으로 정렬되었으며 상위 20개 연결성을 가진 주요 대상을 식별했다.
유전자 온톨로지 및 Kyoto 유전자 백과사전 및 게놈 농축 분석
우리는 COVID-19에 대한 침술의 상관 표적과 추가 기능 조사를 위한 가능한 신호 경로를 분석했다. 이를 위해 Gene Ontology(GO) 및 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG) 농축 분석을 수행한 후 DAVID 데이터베이스( https://david.ncifcrf.gov/home.jsp) 를 통해 이펙터 표적을 플롯팅 및 시각화했다[18].
복합-표적 및 복합-질병-표적 네트워크 구축
Cytoscape 3.7.2는 COVID-19에 대한 침술의 복합 표적 및 복합 질병 표적 네트워크를 시각화하는데 사용되었다.
결과
COVID-19 치료에서 침술의 표적 스크리닝
STITCH와 SwissTargetPrediction 데이터베이스의 적용을 통해 침술 후 유효성분의 효과와 상관관계가 있는 유전자를 발생시켰다. COVID-19 관련 유전자는 GeneCard 데이터베이스에서 수집되었다. 전체적으로, 원본 파일의 유전자 이름을 정규화한 후 인간 표적을 일치시켰다. 이어 204가지 성분의 침 관련 표적(보충 표 S1 및 S2 ) 및 11 300 COVID-19 표적(보충 표 S2 및 S3 )은 벤 다이어그램을 플롯하는데 사용되었으며, 일치하는 대상에 도달했다(그림1). 종합적으로, 우리의 분석은 침술이 COVID-19의 180가지 잠재적인 치료 표적을 생성했음을 보여주었다.
PPI 네트워크 구축 및 분석
PPI 네트워크는 STRING 데이터베이스를 기반으로 구축되었으며 토폴로지 분석 후 Cytoscape로 시각화하여 180개의 노드를 보여준다. 'Degree'는 노드 간의 상호 작용 정보를 반영하여 네트워크 그래프에서 노드의 연결 수로 정의된다. 값이 클수록 노드[2]의 중요도가 커진다. 목표의 정도는 보충 표 S4에 표시된 표적의 값, BDKRB1(41)가 높았고, 이어 ADCY5(34), CXCR4(31), FPR1(31), C3AR1(28)이 그 뒤를 이었다. 그 값으로 정렬된 상위 20개의 핵심 목표는 표1에 나와 있으며, 이는 COVID-19에서 침술의 핵심 목표로 식별되었다.
Table 1
Top 20 core targets
Target name Degree Target name Degree
| BDKRB1 | 41.0 | OPRK1 | 25.0 |
| ADCY5 | 34.0 | OPRL1 | 25.0 |
| CXCR4 | 31.0 | MTNR1B | 25.0 |
| FPR1 | 31.0 | DRD3 | 25.0 |
| C3AR1 | 28.0 | DRD4 | 25.0 |
| OPRM1 | 27.0 | C5AR1 | 25.0 |
| OPRD1 | 27.0 | ADORA3 | 25.0 |
| HTR1A | 26.0 | ADRA2A | 25.0 |
| DRD2 | 25.0 | HTR1B | 25.0 |
| PDYN | 25.0 | HRH3 | 25.0 |
GO 및 KEGG 농축 분석
GO 분석은 세포 성분(CC), 분자 기능(MF) 및 생물학적 과정(BP)을 포함한 세 가지 측면에서 표적 기능을 반영하는 데 사용할 수 있다[1]. 우리 연구에서 522개의 GO 항목이 강화되었다(P < 0.05)(보충 표 S5). GO 분석이 가장 풍부한 상위 10개 경로가 그림 2에 나와 있다. COVID-19에 대한 침술의 상위 10 BP는 표 2에 나와 있다. 포스포리파제 C-활성화 G-단백질 결합 수용체 신호전달 경로, 세포질 칼슘 이온 농도의 양성 조절 및 약물에 대한 반응은 낮은 P-조정 값을 갖는 BP의 상위 3개 GO 용어였다. 원형질막, 원형질막의 필수 구성요소 및 인테그린 복합체는 낮은 P-조정 값을 갖는 CC에서 상위 3개 GO 용어였다. 그리고 약물 결합, 효소 결합 및 바이러스 수용체 활성은 낮은 P-조정 값을 갖는 MF에서 상위 3개 GO 용어였다.
Figure 2
Table 2
Top 10 biological processes of acupuncture against COVID-19
ID Description P-value P-adjust Number of gene
| GO:0007200 | Phospholipase C-activating G-protein coupled receptor signaling pathway | 5.12E-21 | 9.38E-18 | 19 |
| GO:0042493 | Response to drug | 1.20E-19 | 1.10E-16 | 30 |
| GO:0007204 | Positive regulation of cytosolic calcium ion concentration | 2.11E-16 | 1.36E-13 | 20 |
| GO:0007268 | Chemical synaptic transmission | 1.02E-14 | 4.68E-12 | 23 |
| GO:0045907 | Positive regulation of vasoconstriction | 1.48E-14 | 5.41E-12 | 12 |
| GO:0071880 | Adenylate cyclase-activating adrenergic receptor signaling pathway | 1.16E-13 | 3.55E-11 | 10 |
| GO:0008284 | Positive regulation of cell proliferation | 6.11E-13 | 1.60E-10 | 28 |
| GO:0050900 | Leukocyte migration | 3.04E-12 | 6.96E-10 | 16 |
| GO:0007187 | G-protein coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger | 4.07E-11 | 8.30E-09 | 11 |
| GO:0001975 | Response to amphetamine | 8.72E-10 | 1.60E-07 | 9 |
KEGG 분석 측면에서 61개의 가장 풍부한 신호 경로가 획득되었다(P < 0.05)(보충 표 S6). 높은 중요도를 갖는 상위 20개의 경로를 선택하여 그림 3에 제시되어 있다. 신경 활성 리간드-수용체 상호 작용, 세로토닌 시냅스, 칼슘 신호 전달 경로, 국소 유착, 알콜 중독, 암 경로, 코카인 중독, cGMP의-PKG 시그널링 경로, 바이러스 발암 등이다. COVID-19에 대한 침술의 상위 10개 KEGG 경로는 표 3에 표시되어 있다.
Figure 3
Table 3
Top 10 KEGG pathway of acupuncture against COVID-19
IDDescriptionP-valueP-adjustNumber of gene
| hsa04080 | Neuroactive ligand–receptor interaction | 5.03E-35 | 1.00E-32 | 54 |
| hsa04726 | Serotonergic synapse | 8.14E-13 | 8.10E-11 | 21 |
| hsa04020 | Calcium signaling pathway | 1.50E-10 | 9.93E-09 | 23 |
| hsa04510 | Focal adhesion | 6.63E-08 | 3.30E-06 | 21 |
| hsa05034 | Alcoholism | 1.56E-07 | 6.23E-06 | 19 |
| hsa05200 | Pathways in cancer | 1.47E-06 | 4.87E-05 | 27 |
| hsa05030 | Cocaine addiction | 1.72E-06 | 4.89E-05 | 10 |
| hsa04022 | cGMP-PKG signaling pathway | 4.28E-06 | 9.46E-05 | 16 |
| hsa05414 | Dilated cardiomyopathy | 3.93E-06 | 9.78E-05 | 12 |
| hsa05203 | Viral carcinogenesis | 6.13E-06 | 1.22E-04 | 18 |
복합 표적 및 복합 질환 표적 네트워크 구축
COVID-19에 대한 침술의 복합 표적 및 복합 질병 표적 네트워크는 각각 그림4 와 5에 나와 있다. 도파민과 β-Endorphin의 정도는 각각 93과 96이었다. 코로나19 키워드 중 열(161)이 가장 높았고, 기침(140), 바이러스성 폐렴(109), 코로나바이러스(18)가 그 뒤를 이었다.
Figure 4
COVID-19에 대한 침술의 성분-표적 네트워크. 네트워크에는 180개의 단백질 표적과 상호 작용하는 두 가지 활성 구성 요소가 있다. 빨간색 노드는 단백질 표적을 나타내고 연한 파란색 노드는 활성 구성 요소를 나타낸다.
Figure 5
COVID-19에 대한 복합 질병 표적 침술 네트워크. 빨간색 노드는 목표물, 하늘색 노드는 활성 구성 요소, 진한 파란색 노드는 COVID-19의 키워드를 나타낸다.
토론
COVID-19 전염병의 세계적 확산으로 인해 COVID-19에 대한 효과적인 치료 전략이 시급하다. 침술은 COVID-19에 대한 추가적인 치료 선택이 될 수 있으며 전염병에 대한 세계적인 싸움을 위한 새로운 아이디어를 제공할 수 있다.
침술이 COVID-19에 효과적일 수 있지만[24, 30, 80, 85], COVID-19에 대한 잠재적 메커니즘을 체계적으로 조사한 연구는 없다. 본논문에서는 생물정보학 및 네트워크 토폴로지의 강력한 전략을 사용하여 COVID-19에 대한 침술의 통합 메커니즘을 밝히는 것을 목표로 했다. 생물정보학/네트워크 토폴로지 분석은 침술이 다중 표적을 통해 전반적인 조절 역할을 하는 것으로 나타났다. 우리의 연구 결과는 여러 신경계, 면역 및 염증 관련 유전자 기능과 신호 경로가 동시에 관련되어 COVID-19에서 침술 치료의 기초임을 시사한다. 침술은 신체의 도파민과 β-엔돌핀 수치를 변화시킬 수 있다. 모노아민 신경전달물질 계열의 구성원으로서 도파민은 D1 및 D2 수용체와 함께 전기침으로 유도된 진통에 관여한다[79]. 한편 전기침의 진통 효과는 도파민 수용체 길항제에 의해 보류될 수 있다[79]. 또한, 전기침의 진통은 도파민 베타-하이드록실라제 유전자의 시상하부 발현에 의해 시행될 수 있다[34]. 폐 면역은 관련 동물 연구에 따르면 폐 말단 신경, 폐 대식세포 및 폐포 상피세포에 의해 발현되는 도파민 수용체에 의해 형성될 수 있다[6, 73]. 내독소로 유발된 급성 폐 손상의 쥐 모델에서 도파민 D1 수용체 작용제인 fenoldopam이 염증, 폐 투과성 및 폐부종을 억제할 수 있음이 밝혀졌다[6]. 침술은 만성 및 급성 통증 모두를 치료하기 위해 전 세계적으로 널리 퍼져 있다. 중추 신경계의 내인성 아편유사제 펩티드는 침술의 진통 효과를 매개하는 데 매우 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다[8, 44, 88]. 최근 무릎 골관절염 치료를 위한 레이저 침술의 RCT에서 레이저 치료를 받은 환자는 가짜 레이저 치료를 받은 환자에 비해 통증이 유의하게 완화되고 혈청 베타 엔돌핀이 증가했음이 입증되었다[51]. 접근 가능한 증거는 통증을 COVID-19의 일반적인 증상으로 암시한다. COVID-19 환자는 또한 근육통 및/또는 관절통 및 두통과 같은 신경학적 증상을 보인다[22]. 또한, 위장 장애 및 메스꺼움을 포함한 COVID-19와 관련된 증상은, 신경병증성 통증을 완화하기 위해 투여되는 아편유사제 및 기타 약물에 의해 악화될 수 있다[22]. 따라서 침술은 COVID-19 환자의 통증 관리에 안전하고 효과적인 방법이 될 수 있다.
코로나19 침술 후보 치료 표적의 PPI 네트워크는 유효성분과 180개의 중복 유전자가 있는 코로나19 표적 네트워크를 기반으로 구축됐다. degree의 중앙값(상위 20개)을 사용하여 BDKRB1, ADCY5, CXCR4, FPR1, C3AR1 등을 포함한 20개의 표적이 유의한 것으로 간주되었다. BDKRB1의 발현은 조직 손상 및 염증(통각과민, 삼출, 충혈 등) 후에 증가했다[40]. BDKRB1은 시험관 내 및 생체 내 실험에서 면역체계를 조절하는 데 중요한 역할을 하며 이는 염증 유발 효과를 넘어선다[63]. 또한 BDKRB1은 칼슘 신호 전달 경로 및 신경 활성 리간드-수용체 상호작용 경로에 속한다. KEGG 경로 농축 분석은 위의 두 신호 경로가 매우 풍부하다는 것을 보여주었다. 따라서 BDKRB1은 COVID-19의 침 치료에 중요한 표적이 될 수 있다. 비만은 전 세계적인 문제이다. 연구에 따르면 비만 환자의 입원 위험이 더 크며, 인플루엔자의 영향을 받을 때 비만 환자는 정상 체중 환자보다 입원 위험이 더 크다[52]. 점점 더 많은 데이터에서 비만과 COVID-19 감염 심각도 사이에 강한 상관관계가 있음을 밝혀냈으며, 다른 동반 질환이 없는 경우에도 마찬가지이다[ 36 ]. 최근 메타 분석에서 비만 환자가 COVID-19 감염으로 인한 사망 위험이 더 크다는 것이 입증되었다[28]. 반면에, 대부분의 고위험 환자는 고혈압, 심장 질환 및 당뇨병과 같은 비만 관련 결과를 겪고 있다[89]. 증가하는 복부 비만으로 고통 받는 인구 중 횡격막 운동 감소로 인해 앙와위 자세의 폐 기능이 더욱 손상되어 환기에 더 큰 어려움을 초래한다[21]. 이러한 연구는 비만 환자가 더 심각한 질병 경과를 가질 수 있음을 시사한다. 이러한 연구는 더 큰 경계의 시급성과 COVID-19에 감염된 비만 환자에 대한 사전 감지 및 공격적 치료를 강조한다. 연구에 따르면 지방 조직의 ADCY5 유전자 발현은 인간의 비만과 관련이 있다[35]. 단순 비만 관리에 대한 침술의 긍정적인 효과는 이미 입증되었다. 임상 연구에 따르면 침술은 단순 비만 환자의 산화 스트레스를 약화시키고 내분비계를 조절하며 대사 분자를 조절하고 소화를 촉진할 수 있다[72]. 따라서 ADCY5는 비만이 있는 COVID-19 환자의 침 치료에 중요한 표적이 될 수 있다. 그리고 침술은 비만 환자의 회복에 더 도움이 될 수 있다. 한편, ADCY5는 운동 조절에 관여하는 영역인 선조체에서 높게 발현된다[33]. 따라서 침술은 COVID-19 환자의 근육통 증상 완화에 효과적일 수 있다. 다양한 과정이 케모카인과 케모카인 수용체에 의해 조절되며, 면역 반응, 형태 형성 및 혈관 형성을 포함한다. 케모카인 수용체 측면에서 CXCR4는 다양한 역할과 다양한 병리학적 상황(암, 면역 장애 및 바이러스 감염 포함)에 관여하기 때문에 지배적인 역할을 한다[60]. 따라서 CXCR4는 침 치료의 핵심 표적이 될 수 있다. 뮤린 및 인간 면역세포에 대한 전염병 수용체로서 FPR1의 돌연변이 및 부재는 Yersinia pestis로부터 보호할 수 있다. 또한 전염병에서 FPR1 대립유전자 선택은 다른 전염병에 대한 인간의 면역반응을 형성할 가능성이 있다[57]. 원래 C3AR1은 선천적 면역 반응에 국한되어 보체 캐스케이드에서 역할을 하는 것으로 생각되었지만, 관여 범위가 암으로 확장되었다[56]. C3AR은 염증이 발생할 때 1차 인간 대식세포에서 카스파제-4 및 -5 및 카스파제-11 오르토로그를 상향 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 또한, 중증 패혈증 환자에서 C3AR1 및 caspase-5 전사체의 발현이 높다. 이러한 결과는 인간 패혈증에서 이러한 경로의 중요성을 나타낸다[53]. COVID-19는 패혈증과 밀접한 관련이 있으며, 대부분의 사망 사례가 중환자실(ICU)에서 SARS-CoV-2 감염 유발 패혈증에 의해 직접 유발됨을 암시한다[3]. 최근의 체계적인 검토에 따르면 침술이 패혈증 염증을 조절하기 위한 유망한 보완 전략일 수 있음이 밝혀졌다[39]. 따라서 C3AR은 패혈증에 대한 침술의 핵심 표적이 될 수 있다.
KEGG 분석에 따르면 대부분의 풍부하게 활성을 갖는 경로는 염증 반응, 면역, 통증 및 암과 관련이 있다. 이러한 경로는 주로 칼슘 신호 경로, 세로토닌성 시냅스, 신경 활성 리간드-수용체 상호 작용 등이 풍부하다. 특히 근육통, 두통 및 복통은 모두 COVID-19의 증상이며[16] 칼슘 신호 경로 및 신경 활성 리간드-수용체 상호작용에 의해 조절될 수 있다[17]. RNA 시퀀싱을 사용한 연구에서 전기 침술이 칼슘 전압 개폐 채널 매개 염증의 억제를 통해 실험적인 만성 염증성 통증을 완화할 수 있음을 발견했다[90]. 대부분의 칼슘 신호 전달 경로 연구는 통증 및 심혈관 질환 연구에 중점을 두었지만 염증 반응과도 관련이 있는 것으로 나타났다[29]. 호중구는 염증 부위로 모집되어 식균작용에 의해 침입하는 미생물과 싸우고 항균제를 방출한다. 세포내 칼슘의 변화된 수준은 세포외 Ca2+의 유입과 세포질 Ca2+ 저장 고갈에 의해 유발된다. 또한 칼슘 신호 전달 경로는 호중구 활성화와 기능을 동기화하는데 매우 중요하다[29]. 종양 경로, 바이러스 발암, 암의 프로테오글리칸, 소세포 폐암 및 PI3K - Akt 신호 전달 경로는 모두 암 관련 및 면역 관련 경로이다. 활동성 암이 COVID-19에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다는 점도 고려할 가치가 있다. 아마도 종양 성장에 의해 직접적으로 유발되고 간접적으로 항암 치료 효과에 의해 유발되는 전신 면역억제 상태 때문일 것이다[26]. 대유행의 확산과 함께 암 환자의 발병률은 더 많은 중증 질환 사례를 보여주고 있다. Liang et al.[43]은 암 환자는 정상인보다 코로나19 위험이 증가할 가능성이 있음을 발견했다. 또한, 그들은 암 환자에서 COVID-19의 나쁜 예후도 발견했다[43]. 1018명의 환자를 대상으로 수집한 코로나19와 암 컨소시엄 코호트 연구 데이터에서도 코로나19 암 환자의 사망률과 중증 질환 위험이 일반인에 비해 현저히 높은 것으로 나타났다[37]. 한 후향적 연구에 따르면 코로나19에 걸린 암 환자는 피로와 호흡곤란 증상을 더 쉽게 겪을 수 있다[14, 84]. 특히 폐암이나 폐 전이가 있는 코로나19 환자의 경우 코로나19 진단 당시 비 암환자나 다른 암 환자에 비해 호흡곤란이 훨씬 일찍 발생했다[14, 84]. 따라서 암 환자의 경우 적극적인 치료가 특히 중요하다. 침술이 암 관련 통증과 수술 후 구역 및 구토, 수술 후 위마비 증후군 및 아로마타제 억제제 관련 관절 통증과 같은 관련 증상을 완화하는 데 사용할 수 있다는 임상 증거가 있다[48]. 침술은 이러한 환자들에게 추가적인 이점을 제공할 수 있다. 메타 분석에 따르면 심혈관 질환은 COVID-19 환자의 주요 위험 요인 중 하나이다[ 71 ]. 폐 및 전신 염증 모두 SARS-CoV-2 감염에 의해 유발되며 다발성 장기 기능 장애를 일으킨다. COVID-19의 심장 합병증은 급성 심근 손상, 부정맥, 심인성 쇼크, 심지어 급사까지 포괄한다[19]. 또한 약물과 COVID-19 치료법 간의 상호 작용은 환자의 부정맥, 심근병증 및 돌연사 위험을 증가시킬 수 있다[19]. 중증 코로나19의 중증 합병증으로는 심부전, 패혈증, 급성 심장 손상이 가장 흔하다[9]. 칼슘 신호 전달 경로, cGMP-PKG 신호 경로 및 비대성 심근병증 경로는 심혈관 질환과 관련이 있다[11]. 업데이트된 메타 분석에 따르면 침술 요법이 안정형 협심증 환자의 협심증 증상을 완화할 수 있어, 보조 치료로 사용할 수 있음을 보여준다[46]. 침술 요법은 심혈관 질환이 있는 COVID-19 환자를 치료하는 데 도움이 될 수 있다. 황색포도상구균감염(C3AR1, C5AR1, HLA-DRB1, HLA-DRB3, FPR1, PLG 등 6개 표적 포함)은 감염성 질환과 밀접한 관련이 있다[54]. 그것은 항염증 효과와 밀접하게 연관되어 있으며 침술의 항염증 역할의 기초가 되는 중요한 경로일 수 있다.
COVID-19 대유행은 빠르게 글로벌 의료 비상 사태로 발전했다. 임상 시험은 COVID-19 치료 및 예방을 위한 잠재적 치료법에 대한 객관적인 평가를 위한 고품질 데이터를 제공해야 한다[12]. 우리의 연구 결과를 바탕으로, 특히 기저 질환(암, 심혈관 질환 및 비만 포함)이 있는 환자의 경우, COVID-19의 임상 증상을 완화하고, 합병증을 예방 및 치료하고, 환자의 삶의 질과 예후를 개선하기 위한 침술의 임상 시험을 더 연구해야 할 것이다.
제한 사항
본 연구에서 우리는 침 치료 후 인체에서 생성되는 대표적인 활성 물질 2개만을 분석하였고, 침 치료 후 생성되는 활성 물질을 모두 나타내지는 못했다. 추가 데이터 마이닝 및 실험적 검증이 필요하다. 참고로, 다양한 침 처방/경혈, 치료 기간 및 빈도는 침 치료에서 중요한 매개변수이다[83]. 그럼에도 불구하고 본 연구에서는 문헌이 부족하여 이러한 요인들을 분석하지 못했다.
결론
우리의 현재 연구에서 생물정보학/네트워크 토폴로지 전략은 COVID-19에 대한 침술의 표적과 분자 메커니즘을 탐색하기 위해 활용되었다. 우리 연구는 항염, 면역 활성화 및 신경계 조절이 COVID-19에 대한 침술의 주요 치료 경로임을 밝혀냈다. 침술은 COVID-19 관련 증상에 효과적일 수 있다. 또한 침술은 특히 암, 비만 및 심혈관 질환이 있는 환자에게 추가적인 이점을 제공할 수 있다. 확인된 기전을 바탕으로 침술이 COVID-19의 효과적인 관리에 적용될 수 있기를 바란다. 고무적인 결과에도 불구하고 현재 연구 결과를 더욱 확증하기 위해 보다 엄격하게 설계된 임상 및 기본 연구가 필요할 것이다.
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*참고
https://3g.163.com/dy/article/G86DNU5705329KGN.html?spss=adap_pc
*책소개 :
https://hooclim.tistory.com/4934
책 소개 : 코로나19와 동의학 그리고 침뜸요법
코로나19를 동의학 약물과 침뜸요법으로 치료한다! 과연 가능할까? 여기 그 현장의 이야기가 있습니다. 지난해 중국에서 숨가쁘게 전개되었던 동의학에 기반한 코로나19 치료 임상과 그 효과에
hooclim.tistory.com