코로나19의 혈전증 치료의 가이드라인(일본혈전지혈학회)

新型コロナウイルス感染による血栓症発症リスク増大の警鐘（医療関係者の皆様へ）

日本血栓止血学会

2020 05 12

 

신종 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)의 경우, 특히 중증례에서 D-dimer 값이 높게 나타나는 것, 심부정맥 혈전증(DVT)/폐혈전색전증(PTE)을 포함한 혈전증의 병발이 많다는 점 등등.. 응고·선용계(凝固・線溶系)의 이상 또는 제어장애가 나타난다는 사실이 당초부터 지적되어 왔다. 현시점에서 확실한 증거를 찾기는 힘들지만 이러한 이상이 증상의 악화에 크게 영향을 미치는 것으로 나타나, 관련 정보를 의료진이 공유하는 것은 매우 중요하다고 생각한다.

아래에 국제혈전지혈학회(ISTH)의 제언(1-3)과 관련 논문을 소개하며, 이와 함께 일본 고유의 의료사정에 맞는 코멘트를 추가하여 일본 혈전지혈학회의 제언으로 삼는다.

 

(1) 혈액 응고의 이상에 따른 혈전증 발병과 DIC가 COVID-19의 예후 악화 인자이다.

D-dimer 값이 예후 판정 인자가 될 수 있다는 논문이 COVID-19의 응고 이상을 시사해 주는 단서4)가 되었다. COVID-19 특유의 내피 장애(내피 염증)5) 및 패혈증 혹은 저산소에 의한 내피 손상으로 인해 혈전증이 높은 빈도로 발병한다. 피브리노겐의 이상고치를 나타내는 사례도 있으며, 이것도 발병에 기여한다. 구미에서는 ICU에서 헤파린의 예방 투여 하에서도 VTE 발병률이 20%라는 빈도도 나타나고 있다. 6, 7).

코멘트 : 일본에서도 COVID-19를 혈전증 발병의 중요한 리스크로 보고 대응할 필요가 있다.

 

(2) 경증환자에 대한 대응 D-dimer 값은 표준화가 어려워 시설 간 절대치의 비교는 어렵지만, ISTH의 제언에서는 D-dimer 값이 정상 상한의 3-4배 높은 값이면 혈전증 혹은 DIC 발병 위험이 높고 그 밖에 증상이 없어도 입원 치료를 권장하고 있다. 또한 구미에서는 하지에서의 DVT 빈도에 비해 PTE 빈도가 높고 폐동맥에서의 혈전 형성 가능성도 시사되고 있다. 따라서 경증례에 관해서도 저분자량 헤파린의 예방 투여를 권하고 있다.

코멘트: 일본인의 리스크는 구미만큼 높지 않을 가능성은 있지만, 현시점에서는 증거는 없다. D-dimer의 상승 등 혈전증의 양성 소견이 있는 경우에는 항응고약에 의한 혈전증 예방요법을 고려한다. 양성 소견이 없는 경우에는 DVT 예방을 위해 지속적인 운동, 탄성 스타킹 착용 혹은 IPC 등의 이학적 예방법이 권장된다*.지정 호텔 혹은 자택에 격리된 증례도 이에 준한다.

*일본혈전지혈학회에서는 홈페이지에 '재해지에서의 폐색전증 예방에 대하여' 게재하고 예방법을 계발하고 있다(http://www.jsth.org/wordpress/wpcontent/uploads/2016/04/%E6%8F%90%E8%A8%80-16-04-25.pdf ).

 

(3) 중등증 환자에 대한 대응

ISTH의 제언에서는 활동성 출혈, 혈소판 감소(25,000/mmm3 이하) 등의 금기 사항이 없는 한, 조기에 저분자량 헤파린의 예방 투여(일본에서는 미승인)를 권장하고 있다. 이에 대해 적극적으로 치료영역의 미분획 헤파린 사용을 권장하는 의견도 나오고 있다. 또, 안티트롬빈 저하도 초래한다는 보고도 있으므로 필요에 따른 보충요법이 제창되고 있다.

코멘트:일본에서의 혈전증 발병 빈도 및 치료 효과의 실증예는 아직 보고되고 있지 않다. COVID-19가 혈전증 발병의 중요한 리스크임을 고려하여 임상증상, D-dimer값, 피브리노겐값, 혈소판 수를 고려하여 항응고요법을 실시한다. 일본순환기학회의 가이드라인**을 참고로 엄격한 혈전증 예방요법에 유의하기 바란다.

**'폐혈전색전증 및 심정맥혈전증의 진단, 치료, 예방에 관한 가이드라인 2017년 개정판'(http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2017_ito_h.pdf)

 

(4) 중증환자에 대한 대응

동정맥 혈전증 발병의 고위험~최고위험이며 DVT/PTE 발병빈도가 높다. COVID-19에서는 출혈 증상은 적다고 여겨지는 점, 또한 예방량의 항응고 요법에서는 혈전 증발병을 억제할 수 없는 사례가 많이 존재한다. 따라서 ISTH의 권고에서는 출혈 위험을 감안하여 저분자량 혹은 미분획 헤파린의 치료량에 따른 항응고요법을 권장하고 있다.

코멘트 : 일본에서도 이에 준하여 임상증상, D-dimer값, 피브리노겐값, 혈소판수를 고려하여 항응고요법을 실시할 것이 권장된다.

 

(5) DIC에 대한 대응

코멘트 : 파종성 미소 혈전 형성에 의한 다장기 부전 혹은 DIC 발병 빈도도 높다. DIC에 대해서는 일본에서는 헤파린과 더불어 나파모스타트메실산염, 유전자 변환 트롬보 모듈린 제제 등을 사용할 수 있다. 전자에 관해서는 신형 코로나바이러스의 세포막 침입을 억제하는 효과가 나타나고 있지만 임상에서의 증거는 아직 없다. 또한 고K혈증의 부작용이 나타날 수 있으므로 유의하도록 한다. 후자에 관해서도 내피장애(내피염증)에 대한 효과가 기대되지만 구미에서의 증거는 아직 없다.

일본혈전지혈학회 엑스퍼트 컨센서스**를 참고하여 엄밀한 DIC 치료에 유의해 주시기 바랍니다

***과학적 근거에 기초한 감염에 따른 DIC 치료의 전문가 컨센서스(https://www.jsth.org/wordpress/wp-content/uploads/2015/04/DIC_2.pdf )

 

(6) 퇴원 후의 항응고 요법

코멘트 : COVID-19에서는 혈전증의 리스크는 천연된다고 여겨진다. 퇴원시의 항응고약 복용에 관하여 고려할 필요가 있다.

 

COVID-19 감염자의 중증도

경증 : 아래 내용 외

중등증 : 산소요법이 필요한 환자

중증 : 인공호흡기나 ECMO에 의한 관리 등을 요하는 환자

 

 

 

新型コロナウィルス感染症 (COVID-19) に際して、重症例において D-dimer 値が高値を示 すこと、深部静脈血栓症(DVT)/肺血栓塞栓症(PTE) を含む血栓症の併発が多いこと、等々凝 固・線溶系の異常あるいは制御障害を示す事実が当初より指摘されてきた。現時点で確固と したエビデンスを求める事は困難であるが、これらの異常が症状の増悪、あるいは臨床転機 にまで影響を及ぼすことが示されており、このような情報を医療者が共有する事は大変重 要と考える。 下記に、国際血栓止血学会 (ISTH) の提言 1-3)とそれに関わる論文を紹介するとともに、本 邦固有の医療事情に応じたコメントを加え、日本血栓止血学会の提言とする。 （１） 凝固異常に伴う血栓症発症と DIC が COVID-19 の予後増悪因子である。 D-dimer 値が予後判定因子となりうるという論文が COVID-19 の凝固異常を示唆す る端緒 4) となった。COVID-19 特有の内皮障害（内皮炎症）5) 、及び敗血症あるいは 低酸素による内皮傷害により血栓症が高頻度に発症する。フィブリノゲンの異常高 値を示す例もあり、これも発症に寄与する。欧米では ICU においてヘパリンの予防 投与下でも VTE の発症率が 20% という頻度も示されている 6,7)。 コメント：本邦でも COVID-19 を血栓症発症の重要なリスクと捉え対応する必要が ある。 （２） 軽症患者に対する対応 D-dimer 値は標準化が難しく施設間の絶対値の比較は難しいが、ISTH の提言では D-dimer 値が正常上限の 3-4 倍高値であれば血栓症あるいは DIC 発症のリスクが 高く、他に症状が無くても入院加療を勧めている。また、欧米では下肢における DVT の頻度に比し PTE の頻度が高く、肺動脈における血栓形成の可能性も示唆されてい ることから、軽症例に関しても低分子量ヘパリンの予防投与を勧めている。 コメント：日本人のリスクは欧米ほど高くない可能性はあるが、現時点ではエビデ ンスはない。D-dimer の上昇等の血栓症の陽性所見のある場合は、抗凝固薬による 血栓症予防療法を考慮する。陽性所見のない場合は、DVT 予防のために継続的な運 動、弾性ストッキング着用、あるいは IPC 等の理学的予防法が推奨される＊。指定 ホテルあるいは自宅で隔離された症例もこれに準じる。 ＊日本血栓止血学会ではホームページに「被災地における肺塞栓症予防について」を 掲 載 し 予 防 法 を 啓 発している （ http://www.jsth.org/wordpress/wpcontent/uploads/2016/04/%E6%8F%90%E8%A8%80-16-04-25.pdf）。 （３） 中等症患者に対する対応 ISTH の提言では活動性出血、血小板減少 (25,000/mmm3 以下)などの禁忌事項がな い限り、早期の低分子量ヘパリンの予防投与（本邦では未承認）を勧めている。こ れに対し、積極的に治療域の未分画ヘパリンの使用を奨励する意見も出されている。 また、アンチトロンビン低下も来すことも報告されていることから必要に応じた補 充療法が提唱されている。 コメント：本邦における血栓症発症の頻度並びに治療効果のエビデンスは未だ報告 されていない。COVID-19 が血栓症発症の重要なリスクであることを考慮し、臨床症 状、D-dimer 値、フィブリノゲン値、血小板数を考慮して抗凝固療法を実施するこ とになる。日本循環器学会のガイドライン＊＊を参考に厳密な血栓症予防療法に留意 していただきたい。 ＊＊「肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン 2017 年改訂版」（http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2017_ito_h.pdf） （４） 重症患者に対する対応 動静脈血栓症発症の高リスク〜最高リスクであり、DVT / PTE の発症頻度は高い。 COVID-19 では出血症状は少ないとされること、また予防量の抗凝固療法では血栓 症発症を抑えられない症例が多く存在することから、ISTH の提言では、出血リスク を勘案した上で低分子量あるいは未分画ヘパリンの治療量による抗凝固療法を推奨 している。 コメント：本邦でもこれに準じ、臨床症状、D-dimer 値、フィブリノゲン値、血小板 数を考慮した上で、抗凝固療法を実施することが推奨される。 （５） DIC に対する対応 コメント：播種性の微小血栓形成による多臓器不全、あるいは DIC 発症の頻度も高 い。DIC に際しては、本邦においてはヘパリンに加え、ナファモスタットメシル酸 塩、遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤等の使用が可能である。前者に関しては 新型コロナウィルスの細胞膜侵入を抑える効果が示されているが 8,9) 、臨床におけ るエビデンスは未だない。また高 K 血症の副作用が出現することがあるため留意す る。後者に関しても内皮障害（内皮炎症）に対する効果は期待できるものの欧米で のエビデンスはない。日本血栓止血学会のエキスパートコンセンサス＊＊を参考に厳 密な DIC 治療に留意していただきたい。 ＊＊＊科学的根拠に基づいた感染症に伴う DIC 治療のエキスパートコンセンサス https://www.jsth.org/wordpress/wp-content/uploads/2015/04/DIC_2.pdf （６） 退院後の抗凝固療法 コメント：COVID-19 では血栓症のリスクは遷延するとされる。退院時の抗凝固薬服 用に関して考慮する必要がある。 COVID-19 感染者の重症度 軽症：下記以外 中等症：酸素療法が必要な患者 重症：人工呼吸器や ECMO による管理等を要する患者

 

文献

1. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, Clark C, Iba T. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 May;18(5):1023-1026. DOI: 10.1111/jth.14810. Epub 2020 Apr 27.

2. Akima S, McLintock C, Hunt BJ. RE: ISTH interim guidance to recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. First published: 17 April 2020, DOI:10.1111/jth.14853

3. Barrett C, Moore H, Yaffe M, Moore E. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19: A Comment. J Thromb Haemost. First published: 17 April 2020, DOI:10.1111/jth.14860

4. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020 Apr;18(4):844-847. DOI: 10.1111/jth.14768. Epub 2020 Mar 13.

5. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020 May 2;395(10234):1417-1418. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5. Epub 2020 Apr 21.

6. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T, Kucher N, Studt JD, Sacco C, Alexia B, Sandri MT, Barco S; Humanitas COVID-19 Task Force. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res. 2020 Apr 23;191:9- 14. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.024.

7. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, Russak A, Glicksberg BS, Levin MA,Charney AW, Narula J, Fayad ZA, Bagiella E, Zhao S, Nadkarni GN, Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19, Journal of the American College of Cardiology (2020), DOI: 10.1016/j.jacc.2020.05.001

8. Ji HL, Zhao R, Matalon S, Matthay MA. Elevated plasmin(ogen) as a common risk factor for COVID-19 susceptibility. Physiol Rev 100: 1065–1075, 2020, March 27, 2020; DOI:10.1152/physrev.00013.2020

9. Inoue J, Yamamoto M. Identification of an existing Japanese pancreatitis drug, Nafamostat, which is expected to prevent the transmission of new coronavirus infection (COVID-19). UTokyo Research Focus News, https://www.utokyo.ac.jp/focus/en/articles/z0508_00083.html

 

令和２年５月１２日 日本血栓止血学会