코로나19 혈전증의 진료 지침.. 일본 예

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）における静脈血栓塞栓症予防の診療指針

  2021 年 4 月 5 日版（Version 2.0）

 日本静脈学会 肺塞栓症研究会 日本血管外科学会 日本脈管学会

 

신형 코로나바이러스 감염증(COVID-19)의 정맥혈전색전증 예방 진료 지침

 

신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19)이 정맥혈전색전증(VTE)을 주로 하는 혈전증의 합병증이 자주 보고되자 해외에서는 그 대응을 포함해 큰 주목을 끌고 있다 1)。
입원환자의 4.4%, 중증환자에서 8.3-31% 등, 높은 빈도로 VTE가 보고되었으며, 부검 예에서는 12명 중 7명에서 심정맥혈전증(DVT)이, 또 4명에게서는 폐색전증(PE)이 인정되었고, 또한 이것이 직접적인 사인으로 판정되었다고 보고되었다 2-5). 42개의 연구, 8,271증례에 대한 해석에서는, VTE 발병률은 모든 증례에서 21%, 일반 병동의 증례에서 발병률은 5%, ICU 증례에서는 31%로 보고되었다 6).

해외에서는 원래 VTE 빈도가 높아, 중증호흡부전, 심부전, 집중치료 환자에게는 예방 차원에서 항응고요법을 실시하고 있으며7), COVID-19에 대해서는 동일한 지침과 함께 강도가 보다 강한 항응고요법도 논의되었다1, 8). 한편 일본에서는 원래 호흡기 질환, 중증 감염증의 경우 혈전증의 중등도 리스크로 간주되어, 적극적으로 항응고요법은 시행되지 않고 있으며, 간헐적 공기압박법이나 탄성 스타킹 등의 물리 치료가 중심이었다 9). 이는 물리치료를 중심으로 한 예방법만으로도 수술 후 환자처럼 VTE가 문제가 되는 경우가 적고, 또 일본인 등 동양인은 항응고요법이 출혈 위험이 높다는 것이 그 배경이 된다 10)。
COVID-19의 감염상황, 사망률은 해외와 일본에서 크게 다르게 나타나는데, 의료시스템 등의 사회적인 요인 외에 인종 차도 논의되고 있다. 이 때문에 COVID-19의 VTE도 해외와 상황이 다를 가능성이 있다. 일본정맥학회·폐색전증연구회 합동 앙케이트 조사에서는 COVID-19 증례 1,243례 중 VTE가 발병한 증례 수 7/1,243(0.6%), PE가 발병한 증례 수 5/1, 243(0. 4%)으로 해외에 비해 발병은 낮았다 11, 12)。한편, VTE 발병 증례는 모두 중증 COVID-19 증례로, 발병 예는 비만 예가 많고 ICU 퇴실 후 발병도 잦은 등 몇가지 특징도 시사되었다. 후생노동성 연구반·일본혈전지혈학회·일본동맥경화학회의 조사에서는, 전체의 5,687 증례 중 동맥 혈전증을 포함하여 혈전증은 105례 1.85%로 낮았으나, 중증례에서는 13.2%로 높았다. VTE에서는 DVT 41례(전체의 0.72%), PE 29례(전체의 0.51%, 단 중복 있음)이며 이 조사에서도 VTE 발병은 전체적으로는 낮고 또한 중증환자에게 많다는 유사한 결과가 나타났다 14,15)。또한 이러한 보고 예에서는 화상 진단이 필수적이지 않기 때문에 VTE가 진단되어 있지 않은 예가 있을 것으로 생각되어 조영 CT를 촬영한 증례를 검토했는데 조영 CT 시행률은 3.6%로 역시 낮았는데, CT촬영 사례 검토에서도 발병 예는 비만, 인공호흡기 예가 많았다.
또한, PE는 모두 비광범형 PE였다16). 나아가 일본 입원 환자의 628례의 검토에서는 마찬가지로 혈전색전증의 발병은 전체 2.9%로 낮고(PE는 1.8%), ICU에 입실한 중증환자에서는 14.3퍼센트로 비교적 높았다 17). 이 연구에서의 혈전증 예방을 위한 항응고요법의 사용율은 전체에서 10%, 중증환자에서는 31.7%로 낮았다.

현재 후생노동성에서 '신형 코로나 바이러스 감염증 진료안내'가 발표되어 있다. '중증감염증 및 호흡부전은 심정맥 혈전증의 중등도 위험인자이다. 또한 COVID-19 환자에게 이제 사이토카인 폭풍이나 혈관내피 장애 등으로 섬유소의 과다용해 및 용해의 억제가 합쳐져 생기는 것으로 추정된다. 부검 보고에서는 미소혈전 형성과 폐포 모세혈관의 폐색이 증명되고 있다' 또 '폐색전증이나 급성기 뇌졸중 등의 혈전색전증이 보고되어 높은 치사율과의 관련이 지적되고 있다. 산소 수요를 수반하는 입원환자에게는 혈전증 예방이 고려된다.' 'D 다이머가 정상 상한을 초과하는 경우에는 헤파린(저분자 헤파린은 적응 외 사용임에 유의) 등에 의한 항응고요법을 실시할 것이 권장된다.'라고 기재되어 있다 18).

또, 일본의학회연합 COVID-19 expert opinion 제2판의 응고섬유소 이상 항목에서는 'COVID-19의 진료에서는, 항상 혈전증을 염두에 두고 중증도나 리스크에 따른 검사·치료 계획을 세울 필요가 있다. 중등증 이상의 입원 예에서는 D 다이머 값이나 호흡 상태를 참고하여 헤파린에 의한 항응고요법의 실시를 고려한다.'라고 기재되어 있다. 또한 집중치료의학회에서는 일본판 패혈증 진료 가이드라인 2020(J-SSCG2020) 특별편 COVID-19 약물요법에 관한 Rapid/Living
recommendations 제 3.0판에서, 항응고요법에 대한 에비던스를 정리하고 'COVID 19 환자의 항응고요법을 실시하는가? 1: 산소 투여를 필요로 하지 않는 경증 환자에 대한 항응고요법에 대해서는 현시점에서는 권장하지 않는다(no recommendation)

2 : 산소 투여 / 입원 가료를 필요로 하는 중등증 환자 및 인공호흡기 관리/집중치료를 필요로 하는 중증환자에게는 항응고요법을 낮은 수준으로 권장한다(약한 권장/저확실성 증거: GRADE 2C)'의 권장을 제시한다 20).

항응고요법의 용량에는 예방용량과 치료용량이 있으며 고용량의 치료용량 항응고요법의 유용성의 증거가 없어 각 가이드라인도 고용량 사용을 권장하지 않으므로 Ver2.0에서는 치료용량 항응고요법의 기재를 삭제했다 1,21,22,23)。

 

앞에서 서술한 설문조사에서는 일본의 COVID-19 입원환자에 대한 항응고요법을 포함한 VTE 예방 대응은 시설에 따라 크게 다르다. 11, 14). VTE로 진단된 증례의 비율은 여러 외국에서 보고된 비율과 비교하면 전체적으로 저율이지만, 중증례에서는 어느 정도의 발증이 있었지만 사인이 되는 증례는 일본정맥학회·폐색전증연구회 합동조사에서는 발견되지 않았다. 혈전색전증의 예방은 항상 항응고약에 의한 출혈합병증이 있고 손해와 이익의 밸런스로 임상적으로 치료방침을 결정해야 한다고 생각된다.

또한 VTE 예방의 기본은 물리치료이나 항응고요법 사용 하에서의 탄성 스타킹· 간헐적인 공기 압박법의 유용성에 대해서는 부정적인 지견도 있다 24,25,26)。물리요법 시행을 위한 의료관계자의 감염 리스크 상승 우려가 있으므로 이번 개정에서는 항응고요법 사용 하의 물리치료는 필수적인 것으로 하지 않기로 했다.

 

이상으로부터 '신종 코로나바이러스 감염증 진료의 안내서 4.1판', 일본의학회연합 COVID-19 expert opinion에 준하면서 진료현장에 따라 이해하기 쉬운 구체적 참고지침으로 개정된, '신형 코로나바이러스 감염증(COVID-19)의 정맥혈전 색전증 예방의 진료 지침 Version 2.0판'을 제안한다. 또한, 향후 증거 추가에 의해 개정을 실시하므로 항상 최신판을 참고로 해 주셨으면 한다(https://js-phlebology.jp/?cat=35).

 

 

 

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、静脈血栓塞栓症（VTE）を主に高頻度で 血栓症を合併する事が報告され、海外ではその対応を含めて大きな注目が集まっている 1)。 入院患者の 4.4%、重症患者での 8.3-31%と高い頻度での VTE が報告され、剖検例では 12 名中 7 名に深部静脈血栓症（DVT）を認め、12 名中 4 名に肺塞栓症（PE）を認めさらに それらが直接的な死因と判定されたと報告されている 2-5)。42 の研究における 8,271 症例の 解析では、VTE の発症率はすべての症例では 21%、⼀般病棟の症例では発症率は 5%、ICU 症 例では 31%と報告された 6)。 海外では、もともと VTE の頻度が高く、重症呼吸不全、心不全、集中治療患者には予防 的に抗凝固療法を実施しており 7)、COVID-19 に対しては同様の指針に加え、強度の強い 抗凝固療法も議論された 1, 8)。一方で、日本ではもともと呼吸器疾患、重症感染症は血栓症 の中等度リスクとされ、積極的に抗凝固療法は施行されておらず、間欠的空気圧迫法や弾 性ストッキングなどの理学療法が中心であった 9)。これは、理学療法を中心とした予防方 法でも、術後患者のように VTE が問題となることが少なく、また日本人など東洋人は、 抗凝固療法での出血リスクが高いことが背景にあった 10)。 COVID-19 の感染状況、死亡率は海外と日本では大きく異なっており、医療システムな ど社会的要因の他に、人種差も議論されている。このため、COVID-19 における VTE も 海外と状況が異なっている可能性がある。日本静脈学会・肺塞栓症研究会合同のアンケート 調査では、COVID-19 症例 1,243 例中、VTE を発症した症例数 7/1,243（0.6%）、PE を発症 した症例数 5/1,243（0.4%）と海外に比して発症は低かった 11, 12)。一方で、VTE の発症症例 は、全て重症 COVID-19 症例で、発症例は肥満例が多く、ICU 退室後の発症も多いなどいく つかの特徴も示唆された 13)。厚生労働省研究班・日本血栓止血学会・日本動脈硬化学会の調査 では、全体の 5,687 症例中、動脈血栓症を含め血栓症は 105 例で 1.85%と低かったが、重症例 では 13.2%と高かった。VTE では DVT41 例（全体の 0.72％）、PE29 例（全体の 0.51％、た だし重複あり）であり、この調査でも VTE 発症は全体で低く、かつ、重症患者に多いという 結果が同様に示された 14,15)。また、これらの報告例では画像診断が必須でないため VTE が診断 されていない例があると考えられ、造影 CT を撮影した症例の検討が行われたが、造影 CT 施 行率は 3.6%とやはり低く、CT 撮影例での検討でも発症例は肥満、人工呼吸器例が多かった。 また、PE はすべて非広範型 PE であった 16)。さらには、日本の入院患者の 628 例の検討で も、同様に血栓塞栓症の発症は全体で 2.9%と低く（PE は 1.8%）、ICU に入室した重症患者で は 14.3%と比較的高かった 17)。同研究での血栓症予防のための抗凝固療法の使用率は全体で 10%、重症患者では 31.7%と低かった。 現在、厚生労働省より｢新型コロナウイルス感染症 診療の手引き｣が発表され、｢重症感染症 および呼吸不全は、深部静脈血栓症の中等度リスク因子である。さらに、COVID-19 患者にお いては、サイトカインストームや血管内皮障害などにより線溶亢進および線溶抑制が合併して いると推定される。剖検報告では、微小血栓形成と肺胞毛細血管の閉塞が証明されている。｣、 ｢肺塞栓症や急性期脳卒中などの血栓塞栓症が報告され、高い致死率との関連が指摘されてい る。酸素需要を伴うような入院患者には血栓症予防が考慮される。｣｢D ダイマーが正常上限を 超えるような場合には、ヘパリン（低分子ヘパリンは適応外使用であることに留意）などによ る抗凝固療法を実施することが推奨される。｣と記載されている 18)。また、日本医学会連合 COVID-19 expert opinion 第 2 版の凝固線溶異常の項目では、｢COVID-19 の診療にあたっ ては、常に血栓症を念頭におき、重症度やリスクに応じた検査・治療計画を立てることが必要 である。中等症以上の入院例では、D ダイマー値や呼吸状態を参考にしてヘパリンによる抗凝 固療法の実施を考慮する。｣と記載されている 19)。また、集中治療医学会では日本版敗血症診 療ガイドライン 2020（J-SSCG2020）特別編 COVID-19 薬物療法に関する Rapid/Living recommendations 第 3.0 版にて抗凝固療法についてのエビデンスのまとめを行い、｢COVID19 患者に抗凝固療法を行うか？ 1：酸素投与を必要としない軽症患者に対する抗凝固療法に ついては、現時点では推奨を提示しない（no recommendation） 2：酸素投与／入院加療を必 要とする中等症患者、ならびに人工呼吸器管理/集中治療を必要とする重症患者に抗凝固療法を 行うことを弱く推奨する（弱い推奨／低確実性のエビデンス：GRADE 2C）｣の推奨を提示し た 20)。抗凝固療法の用量には予防用量と治療用量があり、高用量の治療用量抗凝固療法の有用 性のエビデンスがなく各ガイドラインも高用量の使用を推奨してないため、Ver2.0 では治療用 量抗凝固療法の記載を削除した 1,21,22,23)。 前述のアンケート調査では、日本の COVID-19 の入院患者に於ける抗凝固療法を含めた VTE 予防対応は施設により大きく異なっている 11, 14)。VTE と診断された症例の割合は諸 外国から報告されている割合と比較すると全体で低率であるが、重症例ではある程度の発 症があったものの、死因になる症例は日本静脈学会・肺塞栓症研究会合同調査ではみられ なかった。血栓塞栓症の予防は、常に抗凝固薬による出血合併症があり、害と益のバラン スで臨床的に治療方針を決定すべきと考えられる。 また、VTE 予防の基本は理学療法であるものの、抗凝固療法使用下での弾性ストッキング・ 間欠的空気圧迫法の有用性には否定的な知見もある 24,25,26)。理学療法を施行するための医療関 係者の感染リスク上昇の危惧があるため、今回の改訂では抗凝固療法使用下の理学療法は必須 としないこととした。 以上から、｢新型コロナウイルス感染症 診療の手引き 4.1 版｣、日本医学会連合 COVID-19 expert opinion に準じながら、診療現場により理解しやすい具体的な参考指針として改訂さ れた｢新型コロナウイルス感染症（COVID-19）における静脈血栓塞栓症予防の診療指針 Version2.0 版｣を提案する。また、今後エビデンスの追加により改訂を行うので、常に最新 版を参考にしていただきたい（https://js-phlebology.jp/?cat=35）。

 

文献

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