코로나19 백신과 혈전증

코로나19 백신과 혈전증 문제에 대해..

 

그림/동아일보, 20210318

 

 

백신 접종 후 혈전증 논란..

 

백신을 맞고 난 다음에 나타나는 후유증으로 혈전 문제가 크게 부각되고 있다. 백신을 맞은 다음 감기나 독감을 앓을 때와 같은 얼마간의 몸살과 유사한 증상을 겪는 정도는 예상된 것이었고, 누구나 감수해야 할 불가피한 과정으로 받아들여졌다. 그러나 혈전 생성 문제는 매우 심각하다. 사망을 부르는 경우도 적지 않기 때문이다.

 

백신 부작용 문제에 대한 모니터링에서, EMA(유럽의약품청)는 2021년 4월4일 뇌정맥 혈전증(CVST) 169건, 복부 정맥의 내장정맥 혈전증(SVT) 55건 등의 보고를 한 바 있다. 최근 FT의 기사에 따르면, 영국에서는 AZ 백신 접종자 3300만명 중 309명에게서 이같은 혈전증이 발견됐고, 이중 56명이 사망했다. 유럽에서는 1600만명의 접종자 중 최소 142명이 이같은 혈전증을 겪었다고 한다.

 

유럽만이 아니라 미국, 일본 그리고 국내에서도 관련된 보고가 나와 있다. 다만 혈전증이 백신에 의한 것인지 그 기전이 분명히 확인된 것은 아니다. 명확히 그 기전이 확인되지 않았다는 이유에서 혈전 유발의 요인을 환자가 안고 있는 기저질환에다 떠 넘기는 듯한 형국이다. 예컨대 고혈압, 고지혈증, 당뇨병 등 생활습관병을 앓고 있는 경우에서 혈전 형성이 자주 나타나고, 사망한 경우도 이로 인한 경우가 많다는 것이다. 2021년 3월 16일자 기사에서 EMA는 '인과관계는 불명'이나 백신 접종의 이로움이 부작용보다 더 크다고 밝히며 백신에는 문제가 없다고 밝혀 왔다. 한국 당국 역시 비슷한 스탠스를 취하고 있다.

 

사실 백신이란 약한 수준의 ‘사독’(비활성 코로나바이러스)에 의한 것이거나 아니면 mRNA 방식에 의한 것이건, 인체 내의 면역시스템을 불러와, 즉 면역 반응을 유도하여 항체를 형성함으로써 감염을 방어하는 역할을 하는 것이다. 코로나19의 예방을 위해 그 원인인 신종 코로나바이러스를 방어할 수 있는 항체를 만들자는 것이다.

 

따라서 백신 투여로 인해 혈전이 형성될 가능성에 대해 충분히 그 기전이 확인되지 않았다고 주장하지만, 사실은 코로나19의 병태 자체에 혈전 문제가 수반되는 경우가 많다는 점에서 백신으로 인한 혈전 형성 가능성은 출발부터 안고 있었던 문제가 아닐까 하는 생각을 배제하기 어려울 것이다. 다만 임상에서 혈전증 문제는, mRNA 방식 보다는 AZ와 얀센의 백신에서 주로 보고되고 있다. 화이자와 모더나의 백신의 경우는 혈전증 사례 보고가 아직 충분치 않다. 

 

코로나19와 혈전증

 

일반적으로 인체에 바이러스가 침범하면, 일차적으로 해당 세포에 염증을 일으킨다. 기관지 및 폐포의 상피세포를 직접 손상시키기 때문이다. 바이러스의 침입이 혈관으로 이어지면 혈관 내피세포에 염증을 유발하게 되고, 바이러스를 향해 몰려온 면역세포의 손상도 불가피하다. 이처럼 염증이란 원래 병원체 침입 시 숙주의 기본적인 반응이다. 그리고 염증에는 곧 바로 방어반응의 하나로 응고 반응이 수반된다. 즉 병원균의 확산을 막기 위해 혈전을 만들어 굳혀버리거나 혈관 내 혈전을 구축하여 그 침입 루트를 차단하는 역할을 하게 된다.

 

이처럼 감염증에 수반되는 염증과 응고의 활성화는 양날의 칼이라고 할 수 있는데, 이러한 반응이 지나치면 문제가 된다. 여기서 문제시 하는 혈전증이 바로 그것이다. 즉 예상하지 못한 면역 반응의 이상 활성화와 그에 상응한 과다한 혈전 형성이 출발점이 된다. 그리고 특히 중증화하게 되면, 이것이 각종 혈전증으로 이어지고, 허혈성 및 다발성 장기부전 등의 합병증으로 발전하며, 심할 경우 사망에 이르게 한다. 코로나19로 인한 사망 환자의 대부분이 이와 같은 병태 기전과 무관하지 않다.

 

의학적으로는 혈관 내피세포 손상(감염) 시 당장 혈액 응고를 활성화하는 메카니즘이 작동된다. 혈관 내피세포는 원래 전신의 혈류 및 혈액의 응고작용, 염증 반응, 증식 및 산화 상태를 조절하는 다양한 요인 간의 완전한 동적 균형을 유지하는 역할을 하는데, 감염 시 이 동적 균형에 균열이 초래된다. 즉 감염이 되면, 혈관 내피세포의 항 혈전성이 저하되고 혈액 응고를 활성화하는 인자들이 관여하게 된다고 한다. 혈소판 접착을 자극하는 von Willebrand factor나 응고 작용을 하는 제VIII인자의 방출 등이 거론된다. 이와 함께 보체의 활성화와 섬유소의 증가 또한 사이토카인 폭풍 등, 염증에 관련하는 제반 요인이 복잡하게 얽혀, 동맥, 정맥, 모세혈관계 모두에서 혈전이 생길 가능성이 거론된다. 혈전이 형성되면, 관련 장기에 이상을 초래할 가능성이 높아지고, 심하면 생명을 위협하기도 한다.

 

*코로나19 감염 시 혈전 유발의 요인으로 보체계를 주목한 연구도 있다. 보체계는 이물질 침범 시 면역반응을 활성화하여 이를 방어하는 역할을 하는데, 특정의 단백질이 이 보체계를 자극하여 혈전 생성 경로의 작동을 촉발한다는 것이다. 중증 환자로 혈전 생성이 나타나는 경우, MBL(마노스 결합 렉틴) 수치와 그 활성도가 높았다고 한다. 즉 MBL이 보체계를 자극하면 혈액 응고 체계가 대폭 활성화해 결국 혈전증으로 이어진다는 견해이다.(스웨덴 웁살라대 연구팀, Thrombosis and Haemostasis, 2020년 8월)

 

일본의 조사 예(日本血栓止血学会등의 조사, 2020년 8월말)에 따르면, 105개 병원 5687 병례에서, 혈전증이 발병한 것은 전체의 1.85 %인 105명이었다. 인공호흡기와 에크모를 사용한 중증 환자는 378명이고 그 중 13.2%인 50명이 혈전증을 보였다. 105명 가운대 심부 정맥 혈전증 41명(39.0%), 폐혈전 색전증 29명(27.6%)였고, 뇌경색 22명, 심근경색이 7명 등이었다. 다만 다른 나라와 달리 폐혈전증 비율이 다소 낮았다. 

 

이처럼 혈전으로 인한 합병증은 여러 가지로 나타난다. 가장 높은 빈도를 보인 것은 폐색전증이라고 한다. 폐색전증은 호흡기 장애를 불러오고 심하면 직접적인 사망 원인이 되기도 한다. Wichmann등은 연속적으로 실시한 부검 12례의 검토에서 심 부정맥 혈전이 7/12(58%)사례에서 나타났고, 4/12(30%)례에서는 폐색전증이 직접적인 사인이었다고 보고하였다. 그런대 일반적인 폐색전증과는 달리 혈전이 심부 정맥에 나타나지 않아, 폐동맥 내에서 직접 혈전이 형성될 수 있을 것으로 추정하고 있다.

 

이렇게 코로나19로 인한 혈전은 정맥혈전과 함께 동맥혈전으로도 나타나는 것이 특징이다. 게다가 뇌경색이 기저질환이 없는 젊은이, 특히 코로나19 증상이 없는 경우에도 나타난다는 보고도 있다. 동맥 혈전으로 인한 합병증으로는 뇌졸중이 약 5%의 빈도로 가장 많이 보인다고 한다. 그 절반 정도가 급성 관상동맥 증후군에 해당한다. 최근에는 소아에서 가와사키 병과 유사한 혈관염 양상의 소견을 나타낸 보고도 있으며, 혈전과 함께 혈관염과도 관련이 있을 수 있음을 시사해 준다.

 

동맥 혈전은 사지 말단에서도 보이는데, 심한 경우 허혈성 괴사를 초래할 수도 있다고 한다. 또 ‘코로나 발가락’(COVID toe)이라 불리는 발가락 통증을 수반한 발적을 보이는 증상도 관련이 있을 것으로 추정되고 있다.

 

특히 혈전이 세동맥, 세정맥, 모세혈관 등의 미소순환계에 발생하면 중요 장기의 장애를 초래하게 된다. 이러한 미소순환계의 혈전 형성에 따른 다장기 손상은 세균 감염시에 종종 나타나는 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation, DIC)와 비슷한 병태로 이해되어 왔다. 그러나 응고 이상의 발생 기전이나 검사 결과는 상당히 다르다는 것이 확인되었다.

 

미소순환계의 장애는 의식의 변용이나 신장 장애를 초래하는 경우가 많다. 이들은 종종 혈전성 미소혈관 병증(thrombotic microangiopathy, TMA)에서 볼 수 있는 증상이기 때문에 부분적으로 그 발생 메커니즘에 공통 분모가 존재하는 것으로 추정되고 있다.

 

이상에서와 같이 코로나19는 예상하지 못한 면역의 이상 활성화와 혈관내피의 장애 그리고 각종 합병증을 초래하여 사망을 부르는 등, 그 치료 대책이 시급한 상황이지만 여전히 충분히 밝혀져 있지 않다.

 

코로나19의 혈전증은, 통상의 혈전증과도 구별되고, 지난날의 에볼라나 댕기열에서 보았던 출혈성 응고 이상과도 다르다고 한다(출혈 증상 없는 과응고). SARS나 MERS에서도 혈전증이 나타났지만, 이 정도로 빠르고 심하지는 않았다고 한다. 이처럼 코로나19의 혈전증은 ‘특유의 응고 이상’이라는 블랙박스에 갖혀 우리를 불안에 떨게 하고 있다.

 

 

백신의 혈전증 유발 가능성

 

3월 말까지도 백신과 혈전 간의 직접적인 인과성을 인정하지 않았던 EMA(유럽의약품청)도 입장에 변화를 보이게 된다. EMA의 백신 책임자인 마르코 케발레리는, 4월 초 한 인터뷰에서, “지금 우리가 말할 수 있는 것은 혈액 응고 현상이 백신과 관련이 있는 게 분명하다는 것”이라고 밝혔다. 다만 “우리는 여전히 백신의 무엇이 이러한 반응을 일으키는지 알지 못한다”라면서 백신의 어떠한 성분이 이같은 반응을 일으키는지는 분명하지 않다고 설명했다. “백신 접종자 가운데 혈전증이 많았는데, 우리가 예상했던 것보다 더 젊은 사람들 사이에서 혈전증 사례가 많았다”고 밝혔다. 그는 “조만간 백신과 혈전 부작용 사이의 연결고리가 EMA에 의해 명확히 밝혀질 것”이라고만 밝힌 바 있다. 아직까지는 조용하다.....

 

최근까지 백신 접종 후 발병한 혈전증 사례는 다음과 같다.

영국 의약품·의료제품 규제청(MHRA)에 따르면 3월 말까지 영국에서 백신 접종 2020만 회 가운데 79례의 혈전증이 보고되었다고 한다. 이 중 19명이 사망하였다. 젊은 여성이 많고, 뇌 정맥 혈전이 많았다. 접종 후 2주 이내의 예가 많다고 한다.

영국 보건당국에 따르면 영국에서 아스트라제네카 백신을 맞은 후 혈전 부작용을 보인 사례는 모두 30건이었다. 7명이 사망했고, 22명은 뇌정맥동혈전증(CVST)이 나타났다.

독일의 경우 31건의 혈전 부작용이 발생했고 이 중 9명의 사망자가 발생했다.

 

 

혈전증 발생 요인에 대해..

 

백신 접종 후 혈전증 문제에 대한 한걸음 진전된 보고로는 독일팀(그라이프스발트대학)의 연구결과를 볼 수 있다. 백신 접종 후 혈전증을 일으킨 11명(22 ~ 49세)의 증례를 조사했다. 11명은 접종 후 5 ~ 16일에 발병하여 6명이 숨졌다. 이 중 4명의 혈액을 조사한 결과 모두에서 특수한 항체가 검출되었다고 보고하였는데, 이 항체는 혈전이 생기는 것을 방지하는 약물인 '헤파린'의 부작용으로 알려진 '헤파린 기인성 혈소판 감소증(HIT)'에서 특징적으로 보이는 것이라고 한다. HIT는 혈전을 방지하고자 헤파린을 투여하자 이 헤파린에 대응한 항체가 많이 생겨나 혈소판이 감소하면서 오히려 혈전이 생기는 증상을 말한다. 즉 이 항체가 한편으로 혈소판을 파괴하면서 동시에 혈액 응고를 촉진한다는 것이다. 혈액 응고 작용을 지닌 "혈소판"을 활성화시켜 혈전이 생기기 쉬워진 것으로 추정한다. 또한 접종 후 혈전증이 된 24명의 혈액을 분석하고 혈액 성분을 건강한 사람의 혈소판과 섞은 결과, HIT 환자와 마찬가지로 혈소판이 활성화되는 것을 확인했다.

이로부터 팀은 백신에 포함된 어떤 성분이 헤파린의 경우와 같은 반응을 일으켜, 이와 같은 항체가 만들어졌을 가능성을 지적했다. HIT와 구별하기 위해 이 증상을 '백신 유래 면역성 혈전성 혈소판 감소증(VITT)'라고 부를 것을 제안하였다. 그리고 이들 주장이 백신 접종 후 혈전 문제를 이해하는 중요한 논거가 되고 있다. 통상은 혈소판 감소를 동반하는 혈전증(TTS)이라 불린다.

 

*한편 최근 독일 연구팀(독일 괴테대학 연구팀)은 혈전증 문제와 관련 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2)의 스파이크 단백질에서 발생하는 ‘유동 돌연변이 단백질’(floating mutant proteins) 때문이라는 연구 결과를 제기했다. 

아스트라제네카와 얀센의 백신은 바이러스 매개체 백신으로, 아데노바이러스(약한 버전의 감기 바이러스)에 비활성화 코로나바이러스를 넣어서 만들어진다. 이렇게 만들어진 스파이크 단백질이 세포질의 액상 부분인 시토졸(cytosol)이 아닌 세포핵(nucleus)으로 보내져 작용하게 된다. 그런데 세포핵으로 주입되면서 스파이크 단백질의 특정 부분이 떨어져나와 돌연변이 버전을 만들게 된다. 그리고 이 돌연변이 단백질들은 세포막에 결합하지 못하고 대신 세포에 의해 신체에 분비되어 혈전을 유발한다는 것이다. 이것이 약 10만명당 1명꼴로 발생하는 혈전증의 원인이라는 설명이다.
반면 화이자나 모더나의 백신은 ‘메신저 리보핵산’(mRNA. 메신저RNA)에 기반한 백신으로 스파이크 단백질의 유전물질을 세포액(cell fluid)으로 전달하기 때문에 세포핵으로 들어가지는 않는다고 한다. 요컨대 이들 연구진은 정보전달 구조의 차이가 혈전 문제 유발의 차이를 낳는다는 견해를 보이고 있다. 

 

 

백신의 접종? 거부?

 

논란의 중심이 된 것은 특히 아스트라제네카 백신이며, 이어 최근 인가된 얀센 백신 역시 논란에 휩싸여 있다. 일부 국가는 아스트라제네카 백신을 접종프로그램에서 제외시키기도 하였다. 덴마크, 노르웨이 등이 대표적이다. 이들 국가에서는 다른 국가와는 반대로, “(백신) 접종의 혜택이 발생할 수 있는 부작용의 위험을 능가하지 않는다”고 밝혔다.

 

*미국에서는 지난 4/13일, Johnson & Johnson (J & J)이 제조한 백신의 사용을 일시 중지하도록 하였다. 약 700만 명을 접종한 가운데 혈액 응고 이상이 유발된 6건 의심 때문이었다. J & J 백신은 유사한 부작용이 보고된 옥스포드 아스트라제네카 백신과 같은 구조로 아데노바이러스를 이용하여 (벡터)스파이크 단백질을 만들어 면역반응을 유발시키는 공통점을 갖는다. 4/23일 접종을 재개했는데, 5/12일 현재 약 900만 명 접종에 혈전 부작용 사례가 28례로 늘어났다고 한다. 

 

이에 따라 EMA는 백신 접종의 이익이 크다는 사실, 혈소판 감소를 수반한 혈전증이 매우 드문 부작용이라는 점을 적시하면서도 실제 접종 여부는 각국이 감염 상황 및 대체 백신 유무 등을 감안하여 정하도록 하는, 일부 후퇴한 모습을 보이고 있다.

 

국내에서도 이에 대한 우려로 백신 접종을 회피하는 경우가 적지 않은 상황인데, 방역당국은 이른바 ‘혈소판 감소를 동반한 혈전증’이 확인된 사례는 없다는 입장을 유지하고 있다. 방역당국(박영준 코로나19 예방접종대응추진단 이상반응조사 지원팀장)은 "국내에서는 혈소판 감소증을 동반한 혈전증 사례가 없다"며, "다만 아스트라제네카 백신에서 이슈가 되고 있는 '뇌정맥동혈전증'이 확인된 사례는 현재까지 1건이 있었다"고 말했다. 하지만 심부정맥 혈전증, 폐색전증 등은 확인된 바 있고, 동맥에서 혈전이 확인된 사례도 있었다고 밝혔다. 한국의 경우 상대적으로 백신 접종 건수가 상대적으로 매우 적은 만큼, 더 많은 사례가 확인되어야 겠지만, 유럽 등에서 보고된 다양한 혈전증 사례와 유사한 측면이 있는 것도 사실이다. 의료 당국이 문제의 소지가 있다면 그것을 객관화하고자 노력해야 함에도 불구하고, 이른바 ‘혈소판 감소성 혈전증’의 정의에 부합하는 사례는 없다는 의견을 고집하는 듯이 보여 안타깝다. 가능성을 열어두고 철저히 조사하려는 태도가 아쉽다. 그럴수록 불신은 더욱 깊어질지도 모른다. 코로나19로 인한 혈전증이 모두 이른바 ‘혈소판 감소성 혈전증’의 정의에 부합하는 것은 아닐 수도 있을 것이다. 우린 모두 미지의 세계 속에 있다.

 

그런 맥락에서 접근하자면, 백신을 무조건 접종하라고 강권하기 어렵다. 공동체의 관점에서 백신을 맞는 것이 선이라는 논리에만 기대고 있는 듯하여 아쉽다. 과학은 아니다. 정책 당국의 보다 심도 깊은 고민이 필요하지 않을까. 무엇보다 백신 접종 후 나타나는 다양한 혈전증 사례를 면밀하게 조사하는 일부터 시작해야 할 것이다. 현재는 환자들 스스로 혈전증을 포함한 후유증으로 고통받고 있는 다양한 사례에도 불구하고, 의사들의 적극적인 신고가 이루어지지 못하고 있다는 불만이 적지 않다. 물론 방역당국은 백신접종 후 혈전 부작용이 확실할 경우 의료진에 신고 의무를 부여하고 있지만, 임상에서의 환자들이 느끼는 불만이 적지 않다는 이야기도 있다. 이러한 환경부터 개선해야 할 것이다.

 

 

불가피하게 접종을 받게 된다면, 유럽식약청의 다음 권고를 참고하자. 아래의 증상이 의심된다면 곧 바로 병원을 찾으라고 권고한다.

 

-shortness of breath(숨 가쁨).. "폐정맥 혈전증" 의심

-Chest pain(가슴 통증).. 폐정맥 혈전증이 심장에 영향

-Swelling in your leg.. "다리 쪽 정맥에 혈전증" 의심

-persistent abdominal (belly) pain(복부통증).. "복부대정맥에 혈전증" 의심

-neurological symptom, including severe and persistant headaches or blurred vision

(지속적인 두통, 시야 흐림).. "뇌정맥 혈전증" 의심

-tiny blood spots under the skin beyond the site if injection(접종 부위 주변에 반점) .. "표재정맥 혈전증" 의심 등등..

 

 

*최근까지 제기된 내용들을 정리해 보았으나, 미지의 것들이 많은 상황이므로 계속된 조사가 필요할 것이다. 

 

 

 

*참조

코로나19의 예방과 치료를 위해 중국에서 전개되었던 동의학 요법의 활약과 그 성과를 체계적으로 정리한 아래의 책을 소개합니다

https://blog.daum.net/hooclim/4934

책 소개 : 코로나19와 동의학 그리고 침뜸요법