COVID-19 치료제 개발 동향/ 해외(2020 07 16 업데이트)

COVID-19 치료제 개발 동향/ 해외

 (업데이트 2020 07 16)

 

*MetabERN

 

통상 COVID-19 치료를 위해 개발중인 약물은, 바이러스의 증식을 억제하는 항바이러스약과 중증화로 유발되는 「사이토카인폭풍」이나 「급성호흡기증후군(ARDS)」을 개선하는 약제로 나누어진다. 대부분 기존 약물을 활용하는 약물 재창출 접근법에 의거하고 있다. 물론 COVID-19에 대응한 새로운 약제를 개발하는 경우도 있지만ᆢ

(*이하 약물별로 개발 동향을 업데이트해 둔 글을 올려둡니다.)

■ 항바이러스제
현재 COVID-19에 대한 항바이러스약 후보로 거론되는 기존 약으로,  렘데시빌(미국 길리아드 사이언시스), 파비필라비르(후지필름 도야마 화학의 아비간), 시크레소니드(제인 파마의 올베스코), 나파모스탯(일의공 후산) 카모스타트(오노약품공업의 후오이판) 등이다.

【항바이러스약물 후보로 거론되는 주요 약제】

(일반명/판매명(선발품)/ 제조판매원/ 약효/ 대상 질환)

-렘데시비르/베크릴리/ 길리아드/ 항바이러스약/ 에볼라 출혈열

-파비필라르/아비간/ 후지필름도야마화학/ 항바이러스약/신형·재흥 인플루엔자 감염증

-시크레소니드/올베스코/ 제인파마/ 스테로이드/ 기관지 천식

-나파모스타트/부산/일의공 등/ 단백질 분해효소 저해제/ 급성췌장염 등

-캐모스탯/후오이판/ 오노약품공업 등/ 단백질 분해효소저해제/ 급성췌장염 등

베르멕틴/스트로맥토르/ MSD/ 구충약/ 장관분선충증 등

*WHO, 기업의 발표 정보 등에 의함


이 가운데 렘데시비르는 최근 우리나라에서도 신형 코로나바이러스 감염증 치료약으로 승인(제품명 베크릴리)되었다. 미국에서도 FDA(식품의약국)가 이미 긴급 사용 허가를 내 주었다.

□ 렘데시비르(미 길리아드)
렘데시비르는 원래 에볼라 출혈열 치료제로 개발된 항바이러스 약물이다. 코로나 바이러스를 포함한 외가닥 RNA 바이러스에 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 현재까지 COVID-19의 치료약으로 가장 유망시되는 약물의 하나이다.

미 FDA(식품의약국)는 5월 1일, 렘데시비르에 대해, COVID-19의 중증 입원 환자를 대상으로 긴급 사용 허가를 내주었다. 허가의 근거가 된 것은 미국립 알레르기·감염증 연구소(NIAID) 주도로 중등증부터 중증의 환자를 대상으로 실시된 임상 제 3상(P3) 시험과 길리아드가 실시하고 있는 중증 환자 대상의 P3 시험 그리고 NIAID 주도의 시험에서, 회복까지의 기간을 플라시보에 비해 31% 앞당기는 것으로 나타났으며(렘데시비르군 11일, 플라시보군 15일), 사망률도 유의차는 없었지만 개선 경향이 나타났다(렘데시비르군8.0%, 플라시보군 11.6%).

 

【베크릴리(렘데시비르)의 개요】

-판매명/베크릴리 링거정주액 100mg/동점적정주용 100mg

-일반명/렘데시비르 작용 메커니즘/RNA 폴리메라아제 저해제/

-적응/SARS-CoV-2에 의한 감염증 임상시험 등에서 주요 투여 경험을 바탕으로 현시점에서는 원칙적으로 산소 포화도 94%(실내기) 이하, 또는 산소 흡입을 필요로 하거나 체외식막형 인공폐(ECMO) 도입 또는 침습적 인공호흡기 관리를 필요로 하는 중증 환자를 대상으로 투여할 것.

-용법·용량/성인 및 체중 40kg 이상인 소아에게는 투여 첫 날에 200mg을, 투여 2일째 이후에는 100mg을 1일 1회 점적정주한다.체중 3.5kg 이상 40kg 미만의 소아에게는 투여 첫 날에 5mg/kg을, 투여 둘째 날 이후에는 2.5mg/kg을 1일 1회 링겔정주한다.총투여기간은 10일까지로 한다.

-중대한 부작용/급성신장애, 간기능장애, InfusionReaction

-신청/승인/2020년 5월 4일/2020년 5월 7일(특례승인) -제조판매원/길리어드 사이언시스

*베크릴리의 첨부 문서에 의함

길리아드는 2개의 P3시험을 실시했으며, 4월 말에 공표된 중증환자 대상 시험의 주요 결과(대상환자 약 6000명 중 397명분의 해석 결과)에서는, 5일간 투여로 10일간 투여와 동등한 효과를 얻을 수 있을 가능성이 나타났다. 중등증 환자 1600명을 대상으로 한 또 하나의 시험은, 6월 1일에 초기의 결과(584명분의 해석 결과)가 발표되었는데, 렘데시비르를 5일간 투여한 환자는 표준치료만 받은 환자에 비해 투여 11일차에 임상증상 개선이 나타난 환자의 비율이 유의하게 높았던 반면, 10일간 투여한 환자와 표준치료만 있는 환자 사이에 유의차는 없었다.

현재 사용되고 있는 렘데시비르는 링거 주사제이지만, 길리아드는 흡입제 개발에도 착수하고 있다. P1 시험에 들어갔으며 안전성이 확인되면 8월에 COVID-19 환자를 대상으로 시험을 시작할 예정이다. 성공하면, 경증 환자에게도 외래나 자택에서 투여하기 쉬워진다. 동사의 다니엘·오데이 CEO는 「팬데믹을 막는 데 중요한 의미를 가질」것이라고 강조했다.

 

□ 파비필라비르(후지필름도야마화학)
파비필라비르는 2014년에 일본에서 승인된 항 인플루엔자 바이러스 약물이다. 신종플루에 주로 사용되고 있다.

파비필라비르는 인플루엔자 바이러스의 유전자 복제 효소인 RNA 폴리머라제를 저해함으로써 바이러스의 증식을 억제하는 약물이다. COVID-19를 일으키는 신형 코로나 바이러스도 인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 바이러스라는 점에서, 효과를 나타낼 가능성이 있을 것으로 기대되고 있다. 다만, 동물실험에서 최기형성이 확인되어 임산부나 임신 가능성이 있는 사람에게는 사용할 수 없으며, 임신 가능성이 있는 경우에는 남녀 모두 피임을 확실하게 해야 한다.

藤田의과대는 7월 10일, 신형 코로나 바이러스 감염증의 무증상·경증 환자를 대상으로 전국 47개 의료기관에서 실시한 다시설 비맹검 랜덤 시험 결과를 발표했다. 환자 89명을 1~10일째에 아비건을 투여한 군(통상 투여군)과 6~15일째에 투여하는 군(지연 투여군)으로 할당해 평가한 결과, 통상 투여군은 지연 투여군에 비해 바이러스의 소실이나 해열에 이르기 쉬운 경향이 나타났지만, 통계학적 유의차는 없었다. 이와는 별도로 후지필름 도야마화학이 3월부터 국내에서 임상시험을 실시하고 있으며 미국에서도 4월부터 P2시험을 실시하고 있다.

 

□ 시크레소니드(제인 파마)
시크레소니드는 기관지 천식 치료제로 승인된 흡입 스테로이드 약물이다. 국립감염증연구소에 의한 실험에서 강한 바이러스 활성을 가지는 것이 나타나 실제로 환자에게 투여한 결과 폐렴이 개선된 증례도 보고되고 있다.

일본에서는 무증상 또는 경증 COVID-19 환자를 대상으로 대증요법과 폐렴의 발병 또는 악화 비율을 비교하는 다시설 공동의 임상시험이 국립국제의료연구센터를 중심으로 이루어지고 있다.

□ 기타

단백질 분해효소 저해제인 나파모스탯이나 카모스탯이 COVID-19의 원인 바이러스인 사스-CoV-2의 세포 내 침입을 저지할 가능성이 있다고 하여, 일본에서는 도쿄대 부속병원 등에서 파비필라비르와 나파모스탯의 병용요법을 검토하는 임상연구가 진행 중이라고 한다.

나파모스탯을 둘러싸고는, 선발 의약품 「후산」의 제조 판매원인 일본의공에, 다이이치산쿄, 도쿄대, 이화학 연구소를 더한 4자가, 공동으로 흡입 제제의 개발에 착수하였다. 7월부터 비임상시험을 시작해 내년 3월 임상시험 개시를 목표로 하고 있다. 캐모스탯의 선발 의약품인 후오이팡을 제조 판매하는 오노약품도 6월 5일부터 COVID-19를 대상으로 임상시험을 시작했다.

장관분선충증과 옴을 치료하는 약물로 승인받은 구충제 이베르멕틴(MSD의 스트로맥토르)도 바이러스의 증식을 저해할 가능성이 있는 것으로 알려져 있으며 일본에서는 기타사토대 병원이 의사 주도 임상실험 실시를 검토하고 있다.

한편, 한때, 치료약의 후보로서 기대되었던 항HIV 약물인 로피나비르/리트나비르(미 앗비의 「칼레트라」)는, 중국의 연구 그룹이 3월에 유효성이 인정되지 않았다고 하는 임상 시험 결과를 미 의학잡지 뉴잉글랜드·저널·오브·메디신에서 보고한 바 있다.

 

역시 치료약 후보로 지목되어 온 항말라리아 약물 클로로킨과 하이드록시클로로킨도 치료 효과가 미약하다며 미국 FDA가 긴급 사용 허가를 취소했고, WHO도 임상시험을 중단한다고 밝혔다.

 

■ 중증 환자의 사이토카인 폭풍과 치료약

COVID-19가 중증으로 발전하면 사이토카인 폭풍이라 불리는 과도한 면역반응으로 중증 장기장애를 일으키거나 급성호흡곤랏증후군(ARDS)이라는 중증 호흡부전을 일으키는 것으로 알려져 있다.

이 같은 중증 환자에 대한 치료약으로는 사이토카인의 일종인 IL-6(인터류킨-6)의 기능을 억제하는 항체약물이나 사이토카인에 의한 자극을 전달하는 JAK(야누스키나아제)를 저해하는 약제가 후보로 꼽힌다.

【COVID-19에 의한 중증 폐렴이나 급성호흡곤란증후군 치료약으로 후보에 오른 주요 약제】

(*일반명/판매명/회사명/작용 메커니즘/대상 질환)

 

-토시리즈마브/액템라/중외제약/스위스로쉬/ 항IL-6R항체/관절 류머티즘 등

-살릴마부/케브자라/불사노피/쌀리제네론/ 항IL-6R항체/관절 류머티즘

-토파시티닙/젤얀츠/미화이자/JAK 저해약/ 관절 류머티즘 등

-발리시티닙/오르미엔트/미국 일라이 릴리/ JAK 저해약/관절 류머티즘

-루키소리티닙/자카비/스위스 노바르티스/ JAK저해약/골수섬유증 등

-아카라블티닙/국내 미승인/영국 아스트라제네카/ BTK 저해약/백혈병

-러블리즈마브/유르트밀리스/미국 알렉시온/ 항보체(C5) 항체/발작성 야간 헤모글로빈 요증

-에리트란/미승인/에이자이/TLR4 길항약/중증패혈증*(개발중지)

-이브질라스트/(케타스)/미국 메디시노바/ PDE 저해약/다발성 경화증 등*

-LY3127804/미승인/미국 일라이릴리/ 항Ang2항체/암 등*

-오틸리마브/미승인/영글락소스미스클라인/ 항GM-CSF항체/관절 류머티즘

-HLCM051/미승인/헬리오스/미성줄기세포/ 뇌경색 등*

※*는 개발중인 질환. 임상시험 등록 사이트에 게재된 정보와 WHO(세계보건기구) 정보, 기업의 발표 정보 등에 의함

 

□ 항IL-6수용체

항체스위스·로슈는 4월부터, 중외제약의 항IL-6 수용체 항체 토시리밥(제품명 「액템라」)의 P3시험을 미국, 캐나다, 유럽등에서 개시하였다. 렘데시비르와 병용요법의 P3시험도 실시하고 있다. 일본에서는 중외가 P3시험을 실시하고 있어 연내 승인 신청을 목표로 하고 있다.

미국 리제네론 파마슈티컬스와 프랑스 사노피도 공동 개발한 항IL-6 수용체 항체 살릴마브(이케브자라)의 임상시험을 실시 중이다. 다만 리제네론 주도로 진행된 미국 P3 시험은 유효성을 보여주지 못하고 중단됐다ㄷ 사노피 주도로 행해지고 있는 미국외에서의 시험은 계속 되고 있어 금년 9월까지 결과가 밝혀질 전망입니다.

□ JAK 저해제
JAK 저해제의 경우에는 류머티즘 치료제 바리시티닙(미국 이라이 릴리의 '오르미엔트')이 미국 NIAID 주도의 어댑티브 디자인 시험의 일부로서 렘데시비르와 병용요법에 관한 임상시험을 개시하였다. 일본에서도 국립국제의료연구센터에서 렘데시비르와 병용요법을 평가하는 임상연구가 이루어지고 있다. 6월 15일에는 릴리 주도의 단제요법 P3시험이 시작됐다.

JAK 저해제로 이 밖에 토파시티닙(미 화이자 젤얀츠)도 유럽에서 의사 주도 임상시험이 이루어지고 있으며 스위스 노바티스도 골수 섬유증 등의 적응으로 승인된 루키솔리티닙(제품명 자카비)의 P3시험을 준비하고 있다고 밝혔다.

일본에서는 골수 섬유증을 대상으로 개발중인 JAK 저해약 NS-018을 COVID-19에 의한 중증 폐렴이나 ARDS의 치료약으로 전용하는 것을 검토하고 있다. 동사는, 폐동맥성 폐고혈압증 치료제 셀렉시 퍼그(제품명 「읍트라비」)를 COVI-D19로 생기는 혈전증의 치료약으로 개발하는 것도 검토하고 있다.

 

□ 기타
에자이는 과거 중증 패혈증을 대상으로 개발하는 중에 P3시험에서 주요 평가항목을 달성하지 못하고 개발을 중지했던 TLR4 길항제 엘리토랑의 임상시험을 조만간 개시할 것이라고 한다.시험은, Global Coalition for Adaptive Research에 의한 국제 공동 치험 「REMAP-COVID」로서 행해져 미국에서 개시한 뒤, 일본을 포함한 글로벌로 확대할 예정이다. 에리트란은 사이토카인 생성에서 최상류에 위치한 TLR4(Toll사마 수용체 4)의 활성화를 저해하는 약제로 사이토카인 폭풍의 억제를 노린다.

이라이 릴리는, 암등을 대상으로 개발중인 항안디오포에틴2(Ang2) 항체 LY3127804에 대해서, ARDS를 발병할 리스크가 높은 COVID-19 입원 환자를 대상으로 하는 P2 시험을 개시하였다. Ang2는 ARDS를 나타내는 환자로 증가하는 것을 알고 있어 시험에서는 Ang2를 저해하는 것으로 ARDS의 발병이나 인공호흡기의 사용을 줄일 수 있을지를 검증하고 있습니다.

영 아스트라제네카는 해외에서 백혈병 치료약으로서 승인되고 있는 BTK(블루톤형 키나제) 저해제 아카라블티닙의 임상 시험을 실시중이라고 한다. 이 밖에도 당뇨병 치료약인 SGLT-2 저해제 다파그리프로진(제품명 '포시가')에 대해 미국 세인트루크 미드아메리카 하트인스티튜트와 장기부전 등의 중증 합병증이 발병할 위험성이 있는 환자를 대상으로 한 P3시험을 실시하고 있다.

로트제약은 간경화를 대상으로 개발을 진행 중인 타가간엽계 줄기세포 ADR-001에 대해 8월부터 국내에서 임상시험을 실시할 예정이다.

 

 

■ 신규 약제의 개발
기존 약을 활용하는 치료제의 개발이 아니라, 완전히 새로운 약ㅇ술을 개발하려는 움직임도 확산되고 있다

 

【COVID-19를 대상으로 신규 약제를 개발하고 있는 주요 기업】

(*회사명/개발 중인 약제)

-미국 일라이 릴리/캐나다·아브셀라/ 항체의약 「LY-CoV555」미국에서 P1시험

-미국 일라이 릴리/중국 준시·바이오 사이언시스/ 항체의약 「JS016」.중국에서 P1시험, 가까운 시일내에 미국에서도 개시.

-미국 리제네론 파마슈티컬즈/ 칵테일 항체 'REGI-COV2'.미국에서 P1시험

-미국 멜크/미국 리지백/바이오세러퓨틱스/ 항바이러스약 'EIDD-2801'. 미국 영국에서 P1시험

-타케다약품공업/미 CSL베링 등/ 고도면역글로불린제제제제

-글락소스미스클라인/미국 빌 바이오테크놀로지/ 항체의약 VIR-7831 VIR-7832

-미국 알나이람 파마슈티컬즈/미국 빌 바이오 테크놀로지/ siRNA 핵산의약 'VIR-2703(ALN-COV)'

-미국 아비/미국 하버바이오메드/네덜란드 위트레히트대/동 에라스무스의료센터/ 항체의약

-미화이자/항바이러스약 염야의제약/항바이러스약

-온콜리스 바이오파마/ 항바이러스약

*각사의 발표 자료에 의함

다케다 약품공업은 미국 CSL 베링 등 혈장 분획제제를 운영하는 해외 9개 제약사와 손잡고 원인 바이러스인 사스-CoV-2에 대한 고도면역글로불린 제제의 개발을 추진하고 있다. 10개사는 원료가 되는 혈장 채취부터 임상시험 기획 및 실시, 제조에 이르기까지 폭넓게 협력해 노브랜드의 항SARS-CoV-2 고도면역글로불린 제제를 공동으로 개발, 공급할 계획이다. 올여름에도 NIAID와 협력하여 성인환자를 대상으로 한 글로벌 시험을 시작할 예정이라 한다.

이라이 릴리는 6월1일부터 캐나다 아부셀레라와 공동개발하고 있는 사스-CoV-2에 대한 항체의약 LY-CoV555의 P1시험을 미국에서 시작했다. LY-CoV555는 COVID-19 회복자의 혈액으로 동정된 항체로, 시험 결과는 6월중에 밝혀질 전망이다. 릴리는 중국·상해의 준시·바이오 사이언시즈와도 항체의약의 개발로 제휴하고 있어, 이쪽도 6월 8일부터 P1시험이 시작되었다(개발 코드는 「JS016」). 릴리는 LY-CoV555와 JS016의 병용(칵테일)도 검토하고 있다.

리제네론도 6월 11일부터 2개의 중화항체를 혼합한 칵테일 항체 「REGI-COV2」의 임상시험을 개시하였다.미국 빌 바이오테크놀로지는 두 항바이러스항체(VIR-7831과 VIR-7832) 개발로 영국 글락소스미스클라인(GSK)과 손잡고 올여름 P2 시험을 시작할 예정이다. 미국 아비는 미국 하버바이오메드, 네덜란드 위트레히트대 등과 항체의약 개발 제휴하였다.

 

빌은 미 알나이람·파마슈티컬즈와 공동으로 사스-CoV-2를 표적으로 하는 siRNA 핵산의약도 개발하고 있다. 흡입형의 siRNA 「VIR-2703(ALN-COV)」라고 특정하고 있다. 올해 말까지 임상시험을 시작할 예정이다. 금년 5월, 핵산의약이 되는 듀센누형 근디스트로피 치료약 「빌텝소」(빌트랄센)를 발매한 일본 신약도, 신형 코로나 바이러스에 대한 핵산의약의 개발을 검토중이다. 바이오벤처 보낙도 COVID-19용 핵산의약 연구를 진행하고 있다.

미 멜크는 미 리지백·바이오 세러퓨틱스와 제휴해, 동사가 개발한 항바이러스약 「EIDD-2801」의 P1시험을 미국과 영국에서 실시중이다. 화이자는 사스-CoV-2에 대한 항바이러스 활성을 나타내는 단백질 억제제 후보를 특정하고 있으며 올해 7~9월기에도 임상시험을 시작할 예정이다. 시오노 요시 제약도 홋카이도대와의 공동 연구로 COVID-19에 대한 항바이러스약의 후보를 특정하고, 금년 중임상 시험 개시를 목표로 연구를 진행시키고 있다.

온코리스 바이오 파마는 가고시마대와 계약을 맺어, 동 대학이 찾아낸 항바이러스약의 개발에 착수하였다. 카네카는 국립 감염증 연구소와 공동으로 치료용 항체를 개발하고 있어, 제약회사와 함께 21년도 중에 임상 시험을 시작하고 싶다고 밝히고 있다.

 

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*아래 자료에서 정리

新型コロナウイルス 治療薬・ワクチンの開発動向まとめ【COVID-19】（7月17日UPDATE）Answers News

answers.ten-navi.com/pharmanews/17853/