유방암의 보완/대체의료에 대해..

트리플 네거티브 유방암을 위한 보완 및 대체 의학

 

유방암은 크게 세가지 부류로 구분된다. 먼저 호르몬 수용체(에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PgR))의 발현이 많은 유방암으로 전체의 약 65-75%를 차지하는 가장 일반적인 것이다. 다음으로는 인간 상피세포 성장인자 수용체 유형2(HER2)의 발현이 많은 유방암으로 전체의 약 15-20%를 차지한다고 한다. 그외 이들 호르몬 수용체나 HER2의 어느쪽도 발현하지 않는 유방암이 있는데, 전체에서 약 15%를 차지하는 것으로 트리플 네거티브 유방암이라 한다.

 

앞의 2가지 유방암은 수용체의 식별이 가능하므로 이들 수용체를 타겟으로 한 치료접근이 도모될 수 있는 반면, 트리플 네거티브 유방암은 생물학적으로 악성으로 분류되며 치료가 어렵고 재발도 쉬운 것으로 알려져 있다. 

 

트리플 네커티브 유방암은 생물학적 악성으로 분류되고 치료가 어렵고 재발하기도 쉽다

 

호르몬 수용체나 HER2 수용체에 양성인 유방암은 그에 상응한 치료약이 구사된다.

HER2 단백질이 양성이라면, HER2 단백질에 특이적으로 결합하여 항종양 효과를 발휘하는 Trastuzumab을 사용한 치료가 도모된다. 트라스투주맙(제품 이름: 허셉틴)은 HER2 단백질에 특별히 결합하는 단일 클론항체이다. HER2에 특이적으로 결합하여 HER2의 증식을 저해함과 동시에 암세포에 항체가 결합하면 NK세포 및 단핵구가 항체가 결합한 암세포를 항체의존성 세포 상해작용에 의하여 암세포를 사멸시켜 항종양 효과를 발휘한다. 
이 약이 개발되기 전까지는 HER2의 높은 발현을 가진 암세포는 증식이 항진되어 예후가 좋지 못했으나, trastuzumab이 사용되면서 HER2 발현이 높은 암세포의 예후가 좋아지게 되었다고 한다.

트리플 네거티브 유방암은, 호르몬 수용체와 HER2 단백질이 양성인 유방암과는 달리, 아직 명확한 "치료 표적"이 확인되지 않았다. 조기에 발견되고 전이가 없는 단계에서 절제할 수 있다면 치료 가능하다. 그러나 먼 장기로 전이되면 호르몬 요법이나 허셉틴을 사용할 수 없으므로 항암제만 사용 가능하다. 통상 안트라사이클린계나 탁산계의 항암제가 사용되는데, 이러한 항암제의 경우 결국에는 내성으로 치료 저항이 생겨, 예후가 불량하다고 한다.
즉, 트리플 네거티브 유방암이 전이되거나 재발할 경우, 효과적인 치료법이 거의 없으며 단기적으로 암 사망으로 이어지는 경우가 많다.

 

 

트리플 네거티브 유방암에 대한 보완/대체 요법에 대해..

 

트리플 네거티브 유방암이 전이되거나 재발할 경우에는, 표준치료인 항암제 치료만 가능할 뿐이다. 그러나 항암제 치료의 경우 몇 년 안에 사망하는 경우가 적지 않다. 따라서, 일반적인 항암제 치료를 대체하는 대체 요법이나 그 효력을 증가시키는 보완적인 치료를 고려할 필요가 있다.

다행히도 트리플 네거티브 유방암의 치료에 효과적인 많은 보완/대체 의약품이 소개되고 있다. 다만 이들 가운데 효능이 높은 것으로 입증된 것들을 우선적으로 고려 하는 것이 실용적일 것이다.

 

(1) 항암제 치료 중(수술 전, 재발 시), 암줄기세포의 항암제 민감도를 높여주는 것, 암세포의 산화스트레스를 높여주는 산화요법, 암조직을 알칼리화(alkaline therapy)하는 방법 등을 병용하는 것이 좋을 것이다.
구체적으로, 디클로로아세테이트나트륨, 2-데옥시글루코스, 메트포르민, 디술필람, 오라노핀, 양성자펌프 억제제, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.

 

(2) 수술 후 재발을 예방하기 위한 목적으로는, 남아 있을지도 모르는 미소의 전이 발육을 저지하기 위해, 포도당과 인슐린의 상승을 방지하기 위한 케톤식, 혈관 신생 억제 및 항염증 및 항종양 면역의 향상이 목표가 된다.
구체적으로는 케톤식, COX-2 억제제(celecox), 딘드릴메탄, 비타민 D3, 한약(면역 강화 + 항종양 작용) 등이 있으며, 재발 위험이 높은 경우 메트포르민, 살리드마이드, 오라노핀 등을 추가하는 방안을 고려할 수 있다.

 

(3) 항암제 치료가 효과가 없어지고 표준치료가 어려워지면, 케톤식을 기초로 메트로노믹 케모테라피(시클로호스파미드 등)로, 암세포의 해당계를 저해하는 미토콘드리아를 활성화하는 방법(2-디옥시글루코스, 시클로로아세트나트륨), 암세포의 산화스트레스를 높이는 산화요법(메트포르민, 디술필람, 오라노핀, 알데스네이트 등), 암조직을 알칼리화하는 방법(양성자 펌프 억제제, 탄산수소나트륨), 한약(면역증강 + 항종양 작용) 등을 들 수 있다.

 

경험의 관점에서, 악성도가 높은 종양은, 하나 또는 두 개의 치료법으로는 효과를 기대하기 어렵다고들 한다. 암세포의 생존과 증식을 방지하기 위해서는 동시에 여러 표적을 공격할 필요가 있다. 여전히 암세포는 죽지 않을 가능성도 있다. 그러나, 우리는 어떤 식으로든 암세포의 성장과 생존을 방지하는 방법을 강구해야 한다.

표준치료의 최대 용량으로 항암제 치료를 하는 경우에도, 단지 항암제를 투여하는 것만이 아니라 암세포의 항암제 민감성을 높이는 방법을 적극적으로 병용하여 항종양 효과를 높이도록 해야 한다. 전이가 된 트리플 네거티브 유방암 환자의 경우 항암제 치료의 최대 용량만으로는 몇 년 이내에 사망하는 경우가 많다고 한다. 트리플 네거티브 유방암으로 사망에 이르지 않도록 하기 위해서는, 치료 초기에 증거에 기반한 보완/대체 의료를 활용할 필요가 있을 것이다. 여러 항암제로도 효과가 없는 단계에 이르면 이들 보완 및 대체 의약품의 효과도 극히 제한적인 만큼 초기부터 병용을 고려할 필요가 있다.

많은 암 환자의 경우 표준치료가 의미 없는 상황이 되어서야 대체 의료를 찾게 되지만, 특히 치료 저항성이 높은 트리플 네거티브 유방암의 경우, 치료의 시작시 적절한 보완 및 대체 의학을 고려할 필요가 있다. 이하 보완 및 대체 의학에서 고려될 만한 점들을 살펴보고자 한다.

 

 

암세포의 에너지대사의 특징

 

암세포는 정상세포와는 다른 에너지 대사의 특징을 보인다. 해당계가 항진하고, 미토콘드리아에서의 산소 호흡(산화적 인산화)이 억제된다. 암세포는 산소가 충분한 상황에서도 가능한 한 산소를 사용하지 않는 에너지 대사를 한다. 이것을 월버그 효과라고 한다.

트리플 네거티브 유방암 세포는 특히 통상의 유방암에 비해 특히 해당계가 항진된다. 즉, 에스트로겐 수용체 양성인 세포에 비해, 트리플 네거티브 유방암 세포는 더 많은 포도당 사용과 젖산 생산이 항진되고, 미토콘드리아에서의 산화적 인산화가 저하한다.

 

따라서 포도당 사용과 해당계를 억제하는 치료법이, 트리플 네거티브 유방암 세포 치료에 매우 효과적일 수 있음을 알 수 있다. 포도당 사용과 해당계를 억제하는 치료법으로는 케톤식과 2-데옥시-D-글루코스를 고려할 수 있다.

 

암세포에서는, 젖산 탈수소효소A(LDH-A)의 발현 및 활성이 높아진다. 세포 내로 들어온 포도당은 해당계에서 대사되어 피루빈산으로 분해된다. 그런 다음, 정상세포에서는, 산소가 사용되어 피루빈산이 미토콘드리아로 들어가 피루빈산 탈수소효소에 의해 아세틸CoA로 변환되어 TCA회로에서 대사된다. 낮은 산소 상황에서는, 피루빈산은 세포질에서 젖산 탈수소효소(LDH)에 의해 젖산으로 변환된다.

 

한편, 암세포에서는 산소가 충분히 이용 가능한 상황에서도 미토콘드리아의 산소 호흡(산화적 인산화)이 억제되고, 피루빈산은 미토콘드리아에 들어가지 않고 세포질 내의 젖산 탈수소효소에 의해 젖산으로 변환된다.

 

젖산 탈수소효소(LDH)에는 LDH-A와 LDH-B의 두 가지 하위 유형이 있다.
LDH-A는 골격 근육 유형 또는 LDH-M이라고도 하는데, 피루빈산을 젖산으로 변환하는 데 적합하다. 골격근에서는 일반적으로 유산소로 주로 미토콘드리아에서 대사가 이루어지지만, 단거리 러쉬와 같은 무산소 운동을 할 경우에는 골격근에서 혐기성 해당에 의해 에너지 생산이 이루어지기 때문에 LDH-A가 필요하다. 

한편, LDH-B는 심장형 또는 LDH-H라고도 불리는데, 젖산으로부터 피루빈산의 변환에 적합하다. 심장에서는 혈중의 젖산도 에너지원으로 사용되므로 젖산에서 피루빈산으로 변환하는 LDH-B가 필요하다.

 

여기서 LDH-A는 암 치료의 표적이 된다. 이것은 호기성 해당(Wahlburg effect)을 항진시키는 암세포의 경우에는 LDH-A의 발현이 항진하는데 대하여, 정상세포에서는 골격근육에서만 발현된다. LDH-A는 골격근에서 혐기성 해당을 할 때만 필요하기 때문에, 단거리 대사처럼 무산소 운동을 하지 않는다면 LDH-A가 정상세포에서는 없어도 무관하다고 볼 수 있다. LDH-A의 유전자가 누락되더라도 큰 이상이 발생하지 않는 것으로 보고되었다.

많은 암세포는 LDH-A의 발현을 증가시킨다. LDH-A는 저산소 유도인자-1(HIF-1)에 의해 그 발현이 유도된다. 암세포에서는, HIF-1의 발현이 증가하여, LDH-A의 발현이 증가한다. LDH-A(젖산 탈수소효소 A)는 정상세포의 작용에서는 필요성이 낮기 때문에, LDH-A의 발현 및 활성을 억제하는 것은 암 치료를 위한 유력한 표적이 될 수 있다.

 

Dichlofenac(상품명 볼타렌)은 일반적으로 많이 사용되는 인기있는 소염진통제인데, LDH-A를 타겟으로 하여 해당계를 억제한다는 것이 보고되었다.

 

또한, LDH는 저산소 유도인자-1(HIF-1)에 의해 발현이 유도되기 때문에, 저산소유도인자-1(HIF-1)의 발현이나 활성을 제어하는 라파마이신, 디인드리류메탄, 헥소키나제 활성을 저해하는 2-디옥시글루코스 등을 병용하여 암세포의 해당계를 억제하는 방법을 결합시키면 항종양 활성을 높일 수 있을 것이라고 한다.

 

 

• 당뇨병 약물 메트포르민이 유방암 세포에서 항암제 민감도를 증가시키는 작용을 한다.

암세포가 증식하기 위해서는 증식의 신호와 에너지 생산 및 물질 합성을 위한 재료가 필요하다. 증식 신호의 전달계는, 인슐린/인슐린유사 성장인자(IGF-1)와 이들 수용체의 결합에 의해 자극되는 PI3K/Akt/mTORC1 전달계가 중요하다. 트리플 네거티브 유방암 세포에서는 Akt 시그널 전달계의 활성이 항진되는데, 이것이 치료를 위한 표적 분자로서 주목받고 있다.

 

메트포르민은 미토콘드리아 호흡사슬(전자 전달계) 및 해당계의 헥소시나아제를 억제하여 ATP 생산을 억제하는 작용을 하는데, 또 AMP활성화 프로틴키나아제(AMPK)를 활성화하여 mTORC1(포유류 라파마이신 표적 단백질 복합체-1)의 활성을 억제함으로써 암세포의 증식을 억제한다.

 

• 메트포르민이 유방암에 대한 항암제 치료의 성공률을 높이는데 작용한다는 연구를 볼 수 있다. 

Metformin in early breast cancer: a prospective window of opportunity neoadjuvant study(초기 유방암에서 Metformin : 수술 전 보조요법의 예비 시험) Breast Cancer Res Treat. 135(3):821-30. 2012

이 연구에서는 당뇨병이 없는 유방암 환자에게 하루에 1,500mg의 메트포르민(500mg씩 3회)을 투여하였다. 투여기간은 중간값 18일(13~40일)로 비교적 짧은 기간이었는데, 임상 증상 및 혈액 검사에서 항암 효과를 시사하는 결과를 얻었다.
메트포르민은 제2형 당뇨병치료제로, 인슐린 분비를 촉진하지는 않지만 세포의 인슐린 민감도를 증가시키는(인슐린 저항성 향상)을 한다. 당뇨병이 아니더라도 혈당이 너무 많이 떨어뜨리지는 않으므로, 1일 1500mg이라도 괜찮을 것이다.
메트포르민은 다양한 암의 발병률을 줄이는 것으로 보고되었거, 또 항암제 치료 및 방사선 요법의 효과를 증가시키는 것으로 보고되었다. 또한, 메트포르민 자체만으로도 항암 효과가 있다는 보고를 볼 수 있다.

트리플 네거티브 유방암에 대한 항암제의 치료에서, 하루에 500mg에서 1,500mg 정도로 부작용 없는 양의 메트포르민 복용이 일정한 항암효과가 있다는 점이 확인된 것이다.

 

• 비타민 D3의 대용량 복용도 유용하며, 특히 메트포르민 및 케톤식을 병행하는 것이 유방암 치료에 효과적임을 밝힌 연구결과들도 있다

비타민 D의 혈중 농도가 높을수록 유방암 생존율이 향상된다는 것이 대규모 역학연구를 통해 밝혀졌다. 트리플 네거티브 유방암의 경우 특히 혈액중 비타민 D의 농도가 낮다는 것이 밝혀졌다

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Triple negative breast cancer patients presenting with low serum vitamin D levels: a case series(혈청 비타민 D의 농도가 낮은 값을 보이는 트리플 네거티브 유방암: 케이스 시리즈) Cases J. 2009; 2: 8390.

일반적으로, 암 환자는 혈청에서 비타민 D가 낮은 수준(저장형 25 하이드록시 비타민 D로 측정)인 것으로 밝혀졌다.
이 논문에서는 트리플 네거티브 유방암 15건을 대상으로 25-하이드록시 비타민D의 혈청 농도를 측정하고 건강한 사람과 여러 형의 환자를 비교하고 있다. 분석에 따르면 비타민 D의 혈청 농도는 특히 트리플 네거티브 유방암 환자에서 낮은 것으로 확인되었다.

트리플 네거티브 유방암 환자는 적극적으로 비타민 D 보충제를 보충하는 것이 유용하다고 할 수 있다.

 

또 재발 방지 및 진행 유방암에 대한 비타민 D3 보충제의 대량 섭취가 대체의료에서 많이 사용되고 있는데, 이와 고나련된 연구도 볼 수 있다.

 

Effects of Pre-surgical Vitamin D Supplementation and Ketogenic Diet in a Patient with Recurrent Breast Cancer.(재발성 유방암 환자에서 수술 전 비타민 D 보충제와 케톤시의 효과) Anticancer Res. 2015 년 10 월 35 (10): 5525-32.

이것은 1건의 사례 보고이지만, 고용량(1일 10,000IU)의 비타민 D3와 케톤식이 유방암에 효과적일 수 있음을 시사해 준다.

또한 비타민 D3와 메트포르민의 시너지 효과는 유방암, 전립선암 및 대장암에서 보고된 바 있다. 메트포르민은 AMP활성화 프로틴키나아제(AMPK)를 활성화하여 Akt/mTOR 신호전달게 억제하여 암세포 증식을 억제한다. 비타민 D3는 메트포르민의 항종양 효과를 증가시킨다는 연구를 볼 수 있다.

 

Synergistic antitumor activity of vitamin D3 combined with metformin in human breast carcinoma MDA-MB-231 cells involves mTOR related signaling pathways. (인간 유방암 세포 MDA-MB-231 세포에서 비타민 D3와 메트포르민의 결합된 항종양 효과는 mTOR 관련 신호전달계가 관여한다) Pharmazie. 2015년 2월; 70 (2): 117-22.

메트포르민은 2형 당뇨병 치료에 이용되는데, 최근 많은 연구 결과에 따르면 메트포르민과 비타민 D가 많은 암세포에 대해 항종양 효과가 있다고 한다.
이 연구에서는, 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231을 사용하여, 비타민 D3와 메트포르민의 조합이 세포사멸 유도에서 시너지 효과가 있다는 것을 보고하고 있다. mTOR 관련 신호전달계가 항종양 효과의 발현에 관여하는 것으로 보고되었다. 이는 비타민 D3와 메트포르민이 mTOR(포유류 라파마이신 표적 단백질)의 활성을 억제함으로써 아포토시스(세포사멸)를 유도한다는 것을 의미한다.
진행된 유방암의 대체의료로 고용량 비타민 D3(1일 4000~10,000IU)와 메트포르민 (1일 약 1,000~1,500mg)과 케톤식의 병용을 통해 시너지 효과를 기대할 수 있다. 이러한 병용요법은 유방암뿐만 아니라 대장암, 췌장암 및 폐암과 같은 다른 암에도 효과가 기대된다고 한다.

 

 

• 술 끊는약인 디술필람이 트리플 네거티브 유방암 세포의 항암제 민감도를 높인다.

알데히드 탈수소효소(ALDH)는 알데히드(CHO)의 반응을 촉매하여 카볼산(COOH)을 산화시키는 효소이다.

 

알데히드 탈수소효소는 암 줄기 세포의 마커로 알려져 있다. 즉, 알데히드 탈수소효소는 암 줄기세포에 과잉 발현하고 그 생존과 증식 및 자기 복제에 무언가 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 세포 내에서 아미노산과 알코올과 지방산과 비타민의 대사 과정에서 알데히드가 발생한다. 알데히드 탈수소효소는 이러한 알데히드를 해독하는 작용을 한다.
ALDH1에는 ALDH1 A1 및 ALDH1 A2 및 ALDH1 A3의 3개의 동종형이 있다. 마우스와 인간의 세포를 이용한 연구에서, 특히 ALDH1 A1 동종형의 과잉 발현 및 활성 항진은 유방암, 폐암, 식도암, 대장암, 위암 등 많은 암종에서 암 환자의 예후 불량과 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀지고 있다.
트리플 네거티브 유방암 세포에서도 ALDH1의 발현이 예후 불량의 요인이 되는 것으로 보고되고 있다 .

 

Aldehyde dehydrogenase 1 expression predicts poor prognosis in triple-negative breast cancer. (알데히드 탈수소효소1의 발현은 트리플 네거티브 유방암 환자의 예후 불량을 예측할 수 있다) Histopathol, 59 , 776-80, 2011

트리플 네거티브 유방암 세포는 다른 유형의 유방암 세포 보다도 ALDH1의 발현이 높고, 이것이 항암제 효과를 억제하는 이유가 된다는 의견도 있다. 

 

Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: a meta- analysis. (트리플 네거티브 유방암에서 백금제제를 기초로 한 항암제 치료 : 메타분석). Oncol Lett 5 , 983-91.2013

20여 년 전, 백혈병과 같은 조혈기 종양에서, ALDH의 활성이 높은 세포는 알킬화제의 시클로 포스파미드에 내성을 보인다고 하며, 그 후 높은 ALDH 활성이 높은 암세포는 많은 항암제 및 방사선에 내성이 있는 것으로 밝혀졌다.
ALDH1 A1은 세포에서 알데히드를 산화시켜 암세포의 산화 스트레스를 감소시킨다. 

이로부터 ALDH 활성을 억제하면 암세포의 증식 및 전이가 억제되고 항암제의 효과를 증가시킬 수 있을 것이다.
디술필람(Disulfiram)은 알데히드 탈수소효소를 억제하는 작용이 있다. 오랜동안 술끊는 약으로 처방되어 왔다. 음주는 강한 부작용이 있지만, 알코올을 마시지 않는다면, 디술필람은 거의 부작용이 없는 약물이다. 알데히드 탈수소효소의 억제제인 디술필람은 알코올 대사에서 나오는 아세트알데히드의 분해를 억제하여 아세트알데히드의 유해한 증상을 일으켜 알코올을 마실 수 없게 한다.

이 디술필람이 ALDH1 A1을 억제한다는 것이다. 또한, 디술필람은 프로테좀에서 단백질의 분해 기능을 강력하게 억제한다. 또한 산화 스트레스를 높이는 작용도 있다.

유방암의 암 줄기세포가 알데히드 탈수소효소의 발현으로 증가한다고 한다. 항암제 내성을 감소시키는 디술필람의 효과는 트리플 네거티브 유방암 세포에서도 확인되었다. 다음의 연구결과를 볼 수 있다.

 

Disulfiram targets cancer stem-like cells and reverses resistance and cross-resistance in acquired paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer cells(디술필람은 암 줄기세포를 타겟으로 하여 항암제 내성을 차단하고 파클리탁셀에 대한 내성을 획득한 트리플 네거티브 유방암 세포의 교차 내성을 억제한다), Br J Cancer. 2013년 10월 1일; 109(7): 1876–1885.

트리플 네거티브 유방암 세포는 예후가 불량한데, 그 이유는 항암제에 내성을 얻어 치료가 실패로 끝나는 경우가 많기 때문이다. 이러한 항암 내성을 보이는 암세포는 종종 단일 항암제 뿐만 아니라 다른 내성 메커니즘을 가진 다중 항암제에도 내성을 보이는 경우가 많다고 한다. 다중 항암제에 대한 교차 내성을 방지하는 이 방법은 항암제의 치료 효과를 높여준다.
이 논문에서는, 디술필람이 암 줄기세포의 특성을 가진 암세포의 항암제 내성을 억제하고 또 다중 항암제에 대한 내성을 억제한다고 보고하고 있다. 즉, 디술필람이 트리플 네거티브 유방암 세포의 항암제 민감도를 높여 주는 방법으로 유효하다는 것이다. 다음 보고서도 참조할 수 있다.

 

Disulfiram targets cancer stem-like cells and reverses resistance and cross-resistance in acquired paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer cell(Dysulfiram은 트리플 네거티브 유방암 세포에서 칼바인의 활성화에 의해 아노이키스를 유도하고 폐로 전이되는 것을 억제한다) Cancer Lett. 2017년 2월 1;386:151-160.

상피세포는 세포 및 세포 외 기질과 접착하여 증식하고, 부유 상태에서는 증식하지 못하고, 세포사가 유도된다. 이렇게 유발되는 세포사를 아노이키스(anoikis)라고 한다. 암세포에서는 다양한 분자 메커니즘에 의해 아노이키스에 내성을 갖게 되고, 혈관 내에서 세포사를 면하여 전이가 가능해 진다. 디술필람은 암세포의 아노이키스를 유도하여 전이를 억제한다는 실험 결과이다. 칼바인은 담백분해효소의 일종이다.

 

암세포의 항산화 시스템을 억제하는 다른 약물을 디술필람과 병용하면, 디술필람의 항종양 활성을 증가시킬 수 있다는 점을 예측할 수 있다. 류머티즘 치료약인 오라노핀(Auranofin)은 티오레독신 환원효소(thioredoxin reductase)의 활성을 억제하는 작용이 있으므로 디술필람의 항종양 효과를 향상시킬 것으로 기대해 볼 수 있다. 트리플 네거티브 유방암에 대한 항암제 치료에 디술필람과 오라노핀을 병용요법이 충분한 가치를 갖는다는 것이다.

 

*디술필람을 복용하는 동안에는 물론 음주를 해서는 안된다. 알코올이 들어간 음식도 먹어서는 안된다. 항암제 파클리탁셀은 용액제로 에탄올을 사용하기 때문에, 디술필람은 파클리탁셀 치료 중에는 사용해서는 안된다. 정맥 주사로 항암 치료를 받을 때는, 에탄올 용해제를 함께 사용하고 있지 않는지 확인해야 한다. 에탄올을 섭취하지 않으면 부작용이 거의 발생하지 않는다.

 

 

• CB2 수용체의 선택적 작용제는 트리플 네거티브 유방암 성장을 억제한다.

칸나비노이드 수용체 CB2의 선택적 보조제의 항암 효과도 주목받고 있다. 다음 연구를 볼 수 있다.

 

Selective, Nontoxic CB2 Cannabinoid o-Quinone with in Vivo Activity against Triple-Negative Breast Cancer(트리플 네거티브 유방암에 대해 in vivo에서 항종양 활성을 보여주는 비독성 CB2의 선택적 보조제 o-Quinone) J Med Chem. 58 (5):2256-64. 2015

이 논문에서는, 칸나비노이드 수용체 유형2(CB2)의 선택적 보조제를 합성하여 인간 트리플 네거티브 유방암 세포를 마우스에 이식한 in vivo 실험모델에서 항종양효과를 검토하였다. 이 CB2 선택적 작용제 효과는 인간에서 트리플 네거티브 유방암 세포의 배양 세포에 세포사를 유도하였지만, 정상적인 유방 상피세포에는 독성을 나타내지 않았다. 이 논문은CB2 선택적 작용제가 트리플 네거티브 유방암 치료에 효과가 기대된다고 결론짓고 있다.
CB2 선택적 작용제로 β-카리오필렌이 있다. β-카리오필렌(β-caryophyllene)은 많은 향신료와 식물성 식품의 오일에서 들어있는 세스키델펜이다. 각국에서 식품 첨가물으로 승인된 것이므로, 매우 안전한 천연 성분이다.

 

칸나비디올은 트리플 네거티브 유방암을 치료하는 데 도움이 될 수 있다.

 

칸나비디올(CBD)는 Δ9 테트라하이드로칸나비놀(THC)와 더불어, 대마의 주요한 칸나비노이드이다. CBD는 칸나비노이드 수용체 CB1 및 CB2에는 작용하지 않으므로 정신적 작용은 없다. 그것은 다른 수용체(예: 세로토닌 수용체인 5-HT1A)나 이온 채널(TRPV1 등)에 작용하여 다양한 효과를 발휘한다고 한다.
칸나비디올이 TTH과는 다른 작용기전으로 유방암 세포의 성장을 억제하는 것으로 보고되었다. 다음 연구를 참조할 수 있다.

 

Modulation of the tumor microenvironment and inhibition of EGF/EGFR pathway: novel anti-tumor mechanisms of Cannabidiol in breast cancer(종양조직 미세환경의 조정과 EGF/EGFR 수용체 경로의 저해 : 유방암에서 칸나비디올의 새로운 항종양 메카니즘). ）Mol Oncol. 9(4):906-19. 2015

암 조직에 침투한 대식세포를 TAM(tumor-associated macrophag, 종양 관련 대식세포)이라고 부르는데, 이것이 혈관신생, 성장인자 생산, 면역억제 및 전이 촉진과 같은 다양한 기능을 통해 발암 및 악성종양을 촉진한다.
이전에는 대식세포가 활성화되면 암세포를 공격한다고 생각되었지만 반대로 종양에서 대식세포 수가 높을수록 예후가 악화되는 것으로 보고되었다. 활성화한 대식세포로부터 생성된 프로스타글란딘 E2 및 염증성 사이토카인이 암세포를 악화시키고, 항종양 면역력을 억제하여, 암세포 성장을 촉진하며, 전이와 재발을 촉진한다는 것이다.
이 논문에서는, 유방암 세포가 GM-CSF(과립구 대식세포 콜로니 자극인자) 및 케모카인 CCL3를 생산하여 종양 관련 마크로파지를 조직 내로 동원하는 것을 칸나비디올이 억제한다고 지적한다. 칸나비디올이 이러한 암세포의 성장을 촉진하는 미소 환경을 변경하여 암세포의 성장과 악성화를 억제하는 작용을 기대할 수 있다는 것이다. 칸나비디올과 칸나비노이드 수용체 CB2의 선택적 작용제인 β칼리오필렌의 병용은 트리플 네거티브 유방암의 치료에 유용할 것으로 보인다.

 

 

• FoxO3a의 활성화는 많은 경우에서 효과적이다

FOXO3는 동물 및 인간에서 세포 주기, DNA 상해 및 스트레스 반응, 노화 및 장수, 세포의 사멸 등에 관여하는 유전자의 발현을 제어하는 전사인자이다. FOXO3a를 활성화하면 많은 암세포에서 항암제 민감도를 높일 수 있다고 한다. 다음 연구를 참조할 수 있다.

 

Pharmacological activation of FOXO3 suppresses triple-negative breast cancer in vitro and in vivo(FOXO3의 약리학적 활성화는 배양 세포와 동물 연구 모두에서 트리플 네거티브 유방암의 증식을 억제한다) Oncotarget. 2016년 7월 5일, 7 (27): 42110–42125.

미국 식품의약국(FDA)이 승인한 약물이 FOXO3의 전사 활성의 항진을 지수로 스크리닝한 결과, FOXO3의 베프리딜 및 트리플 오베라딘의 FOXO3 활성화 작용이 확인되었다. 그리고 배양세포를 이용한 in vitro 실험과 유방암 세포를 이식한 마우스를 이용한 in vivo 실험 모두에서, 이 두 약물은 트리플 네거티브 유방암에 대해 강력한 항종양 활성을 보였다. PI3K/Akt 및 IKK/NF-kB 신호전달계가 과잉 활성화되어 있는 트리플 네거티브 유방암의 치료법으로 FOXO3 전사 활성을 높이는 방법이 유망한 것으로 간주된다.

 

Reprogramming ovarian and breast cancer cells into non-cancerous cells by low-dose metformin or SN-38 through FOXO3 activatio (저용량 메트포르민 혹은 SN-35은, FOXO3 활성화를 통해 난소암 및 유방암 세포를 비 암세포로 재프로그램한다) Sci Rep. 2014; 4: 5810.

FOXO3가 활성화되면 난소암 및 유방암의 암세포가 비암세포로 바뀌게 된다는 것이다. 메트포르민과 SN-38의 낮은 용량을 FOXO3를 활성화하는 방법으로 소개하고 있다.
저용량의 메트포르민 또는 SN-38을 투여하면 FOXO의 핵 내 축적이 증가하고, DNA 손상 마커를 증가시키고, 암 줄기세포 마커(CD44, Nanog, 10월 4일, c-Myc)는 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 약물은 3D 세포 배양에서 세포괴(spheroid) 형성을 억제하였다. 그러나, 이러한 효과는 FOXO3 유전자의 발현을 억제하면 그 효과가 사라졌다.
이러한 결과는 저용량의 메트포르민 또는 SN-38이, FOXO3의 활성화를 통해 암세포의 정상을 비암세포로 변환한다는 것을 의미한다. FOXO3활성화는 암 줄기세포의 성상과 능력을 잃게 만드는 것이다. 이를 두고 "비암세포로 재프로그램화"라는 용어로 설명한다.
메트포르민은 당뇨병 약으로, 글리오브라스토마와 같은 암세포를 이용한 연구에서 FOXO3를 활성화시키는 것으로 보고되었다. SN-38은 이리노테칸(CPT11)의 활성형이다. CPT-11은 브로드락인데, 우선 체내 간에서 존재하는 카복실 에스텔라제에 의해 강력한 항암작용을 갖는 SN-38로 분해되어 전신으로 운반되어 항암작용을 발휘한다. 드보인메라제-1 억제 활성을 나타낸다. 브로드락의 Cpt11은 배양 세포에 첨가해도 활성이 나타나지 않기 때문에 SN-38을 사용한다.
이 2개의 약은 유방암 및 난소암 세포에서 저용량으로 FOXO3를 활성화하여 암세포의 특징을 사라지게 한다고 보고하고 있다. 저용량은 체외 실험에서 메트포르민(100 μM) 및 SN-38(1nM)이다. 메트포르민(마우스 체중으로 5 mg/kg), SN-38 (10 μg/kg BW/마우스)을 생체 내 실험에서 주 3회 투여하였다. 메트포르민과 SN-38은 주사에 의해 투여하였다. 메트포르민 5 mg/kg의 마우스 투여는, 인간 기준으로는 1mg/kg 정도인데, 내복 시 인체 내 이용율을 고려하면 5 mg/kg 정도인지도 모른다. 60 kg 기준 300mg이므로 통상 250mg 제제를 1일 1-2 정에 해당한다.

 

 

일반 항암제 치료는 부작용을 견딜 수있는 최대량(최대 수명량)의 항암제를 투여한다. 그러나 이 방법은 고형암에는 그다지 유효하지 않다. 부작용이 강하고, 항암제 내성 암세포의 출현을 촉진한다. 저용량의 항암제나 부작용이 적고 항 종양 활성을 나타내는 약물 등을 조합한 메트로노믹 · 케모테라피를 하는 쪽이 연명 효과가 높다는 보고도 있다.

이 메트로노믹 · 케모테라피에서 FoxO3a 활성화의 병용은 유효하다. 메소토렉세이드, 시클로 포스파미드, 디술필람, 세레콕스 등을 사용한 메트로노믹 · 케모테라피에, FoxO3a을 활성화하는 작용이 있는 오라노핀, 비타민 D3, 이소트레티노인, 살리드마이드 등을 조합한 치료법은, 다른 치료법이 없어질 경우 대체의료로 시도해 볼 가치가 있다. 또는 일반 항암제 치료에 FoxO3a를 활성화하는 방법을 병용하는 것도 충분한 근거를 갖는다고 한다. 이들 약물은 대부분 비교적 저렴하고 부작용도 적으며, 항 종양 효과도 입증되었다.

 

 

• 과일이나 꿀은 암세포를 악화시킨다

많은 사람들이 과일과 꿀이 건강에 좋다고 생각한다. 과일과 꿀을 많이 섭취하는 것은 문제가 없다고 생각하는 암 환자가 꽤 많다. 그러나, 달콤한 과일과 꿀의 소비가 암의 진행을 촉진한다는 증거가 많이 나와 있다. 비만과 암세포 증식을 촉진하는 혈당(높은 혈당 지수) 및 과당(과당)을 증가시키는 글리코사카라이드(자당) 및 포도당(포도당)을 많이 함유하고 있기 때문이다.

혈당 지수가 높은 식단, 특히 달콤한 음식과 음료(예: 설탕 또는 과당 포도당 액상 설탕 첨가)를 가진 식단은 유방암 발병 위험을 증가시키는 것으로 보고되었다. 글루코스의 세포 내 유입에 필요한 트랜스포터(수송담체)인 Glut5가 유선의 정상세포에서 발현되지 않는데, 유방암 세포에서는 과발현된다고 한다. 즉, 유방암에 포도당과 마찬가지로 플룩토스도 많이 사용되고 있는 것으로 나타났다.

많은 암세포에서 포도당 공급을 담당하는 Glut1가 과발현되고, 또 플룩토스를 사용하는 GLUT5의 발현도 증가한다.
또한, 유방암세포의 배양액에 플룩토스를 첨가하면 유방암세포의 성상이 보다 악화되는 것으로 니티닜다. 세포 내에는 단백질에 당이 결합한 당단백질이 다수 존재하는데, 그 결합한 당의 종류에 따라 단백질의 성상이 바뀐다. 이는 렉틴이라는 접착 단백질에 대한 친화력이 당의 종류에 따라 변하기 때문이다. 유방암의 배양 세포에 플룩토스를 첨가하여 배양하면 침투나 전이가 항진된다는 보고가 있다.

플룩토스가 많으면 암 세포 내에서 트랜스게트라제라는 효소가 유리되어, 해당계에서 바눠져 핵산(DNA 및 RNA) 합성에 필요한 펜토스 인산 회로를 촉진한다는 보고가 있다. DNA나 RNA 합성을 촉진하는 것은 암세포의 증식에 유리하다.
또한, 식수에 플룩토스를 첨가하는 식의 방법으로 플룩토스 섭취량을 증가시키면 화학발암제에 의한 발암이 촉진된다는 동물실험이나, 암 조직의 발육이 촉진된다는 이식된 종양을 이용한 동물 연구를 볼 수 있다. 꿀과 달콤한 과일에는 플룩토스와 포도당이 함께 들어 있다. 플룩토스는 인슐린 분비를 조금만 자극하지만 포도당과 함께 섭취하여 포도당에 의한 인슐린 분비를 항진시키면 플룩토스의 암 촉진 효과가 더욱 강화된다.
즉, 플룩토스(과당)와 포도당의 섭취량이 많으면 상승적으로 암세포의 증식을 촉진하게 되고, 과일과 꿀(포도당및 과당 포함)에 들어있는 당분(플룩토스와 글루코스 포함)은 밥이나 빵 보다 암을 촉진하는 작용이 더욱 강하다고 생각된다.
최근 과일은 당도를 높이는 방향으로 개선되어, 달콤한 과일일수록 더 잘 팔리고 있다. 그러나 달콤한 과일이 건강에 좋지 않았다는 것을 이해해야 한다. 너무 많은 과당을 복용하는 것은 유방암을 포함하여 암에 좋지 않다.

 

 

 

*이상의 내용은 銀座東京クリニック의 아래 글을 주로 참조하여 작성된 것이다. 

トリプル・ネガティブ乳がんの補完・代替医療

*芝雲 역/정리