췌장암의 이해(1) : 그 특성

췌장암의 이해(1) : 그 특성을 중심으로

 

 

 

암의 발병과 관련하여 당뇨병 증가와 밀접한 연관이 있다는 사실은 익히 알려진 사실이다. 특히 췌장암의 경우 당뇨병의 증가가 관련이 있다는 지적을 볼 수 있다.

 

최근 미국에서 이루어진 연구보고서는 제 2형 당뇨병이 있으면 췌장암 발병률이 2배 이상 높아진다고 보고하고 있다.

(*ype 2 diabetes mellitus is associated with increased risk of pancreatic cancer : A veteran administration registry study (제 2 형 당뇨병은 췌장암 발병 위험 증가와 관련이있다 : 재향 군인회 등록 연구) SAGE Open Med . 2016 ; 4)

 

췌장암은 예후가 나쁜 암으로 유명하다. 췌장의 위치 자체가 조기발견도 어렵고 수술도 어렵기 때문이다. 췌장은 위장과 소장과 대장이나 척추에 접하여 숨어 있듯 자리잡고 있기 때문에 검진 등으로 조기에 찾고자 해도 종양이 작은 단계에서는 발견이 어렵다고 한다. 증상도 없어 더욱 그러하다. 요통이나 복통, 체중 감소 등과 같은 자각증상을 느낄 때는 이미 상당히 진행된 단계이며, 남은 수명이 1년 이내인 경우가 많다고 한다. 또한 큰 혈관이나 신경, 담관과 접하고 있기 때문에 절제하는데는 복잡하고 정교한 수술기술이 요구된다. 커진 췌장암의 대부분은 절제할 수 없다고 한다.

 

그 성질도 침윤경향이 높아 신경을 따라 확산되기 쉽다고 한다. 예컨대 위장관의 경우 점막 층, 고유근층, 奨膜으로 이루어진 조직이 암세포가 다른 장기와 복막으로 직접 침투할 때 장벽이 되는 반면, 췌장은 이 같은 장기 벽의 장벽이 없기 때문에 암이 신속하게 췌장 내 및 주변 조직으로 진전 · 침투하게 된다는 것이다. 따라서 수술을 하더라도 재발 및 전이의 우려가 높다.

 

뿐만 아니라, 항암제나 방사선요법, 면역요법 등 어느 경우에도 치료효과가 낮다고 한다. 이는 췌장의 조직학적 성격과 관련이 많다고 한다. 췌장암 조직은 '강한 間質 반응에 의한 결합조직의 증식'이라는 조직학적 특징이 있다. 간질 반응은 암세포 주위에 염증세포와 섬유아세포가 증식하고 콜라겐이나 히알루론산이 분비되어 결합조직이 형성되어 그 속에 다양한 간질세포나 혈관이 복잡하게 얽힌 구조가 만들어진 상태를 말한다. 이 결합조직의 증식이 암세포에 항암제나 면역세포가 도달하는 것을 방해하기 때문에 치료효과가 잘 나오지 않는다는 것이다

 

섬유성 간질이 풍부하여 암의 종양간질이 치료효과를 저하시키는 저산소 환경을 조성하기 때문이다. 또한 종양 간질은 암세포의 증식 및 진행에 중요한 지원 역할을 수행하기 때문에 종양 간질을 구성하는 세포성 인자(예 膵星세포)와 비세포성 인자(예 히아루론산)를 대상으로 한 약물 개발에 초점이 맞취지고 있다. 즉 췌장암 치료에서 항간질 치료(anti-stromal therapies)가 중요하다는 것이다.

 

모든 암 조직에는 암세포(실질세포) 외에 간질이 존재한다. 간질은 섬유아세포와 염증세포, 면역세포와 같은 세포 성분 외에, 히알루론산이나 콜라겐섬유와 같은 비세포 성분이나 혈관과 림프관 등이 존재한다. 이러한 간질이 암세포를 지지하고 생존과 증식을 촉진하는 역할을 한다.

 

췌장암의 간질 역시 그것을 구성하는 세포와 비세포 성분은 다른 암과 기본적으로 동일하다. 단, 간질 조직이 차지하는 비율이 다른 고형암에 비해 매우 크다는 특징이 있다. 일반적으로 많은 췌장암에는 간질이 암 조직의 80% 이상을 차지한다고 한다. 따라서 암 조직이 딱딱해진다.

 

췌장암의 간질에서는 히알루론산이 증가한 것으로 나타난다. 히알루론산은 N-아세틸 글루코사민과 글루쿠론산의 이당 단위가 결합된 구조로 매우 높은 분자량으로 수분을 유지하여 탄력을 높이고 있기 때문에 주름 제거 목적의 성형에 사용되는 주사제와 같은 성분이다. 물과 친수성이 높아 보습성이 좋아 피부의 탄력을 유지하는데 필요한 성분이다. 골관절염 등의 통증 완화를 위해 관절에 주입하는 경우도 있다.

 

이와 같이 수분을 다량 보유하는 성질이 있어 암 조직의 간질에 히알루론산이 증가하면 암 조직의 부피가 늘어나 조직 압력이 높아진다. 그 결과 암 조직의 혈관이 분쇄되고, 항암제나 면역세포의 도달이 어려워진다고 보는 것이다. 또한 저산소 상태가 강해지면 방사선 치료의 효능도 약화시킨다고 한다. 즉 결합 조직이 증가한 암일수록 예후가 좋지 못하다는 것이다.

 

따라서 암 조직의 결합 조직(특히 히알루론산)을 줄이는 방법이 암 치료제로 연구되고 있다. 즉 췌장암 조직 결합조직의 히알루론산을 분해하는 효소가 유망한 치료제가 될 수 있다는 것이다.

 

히알루론산은, 동물 조직에 널리 존재하는, 겔 형상으로 세포 및 조직 사이를 잇는 점도가 높은 결합물질로 점액 다당류의 일종이다. 암 조직에서 증가하면 조직 압이 증가하여 혈관이 분쇄되어 암 조직에 항암제가 도달하는 것을 저해하게 되어, 치료 효과를 방해하게 된다. 따라서 암 조직의 히알루론산을 분해하여 제거하면 조직 압이 저하되어 혈관이 확장해 항암제의 침투가 항진되고 항암제 치료도 효과를 거둘 수 있을 것이다. 히알루론산을 분해하는 히아루노니다제를 폴리에틸렌 글리콜에 결합한 약물(PPEGPH2)에 의한 임상에서 함암제의 효과를 높인 것으로 확인되었다는 보고를 볼 수 있다.

(*HALO-109-301 : a Phase III trial of PEGPH20 (with gemcitabine and nab-paclitaxel) in hyaluronic acid-high stage IV pancreatic cancer (HALO-109-301 : 히알루론산이 많은 4 단계 췌장암의 PEGPH20과 겜시타빈과 nab-파클리탁셀의 제 3상 임상 시험) Future oncol. 2018 Jan; 14 (1) : 13-22.)

 

더하여 간질의 결합조직을 줄이는 치료를 할 때 혈관 신생을 억제하는 치료를 병행하는 것이 좋다고 한다. 혈관 신생의 억제가 암세포의 증식을 막아주기 때문일 것이다.

 

한편 췌장에는 주요 섬유아세포인 膵星세포(Pancreatic Stellate Cells)가 있는데, 이 세포가 췌장암 세포와 상호작용하여 성장인자를 생산하여 암세포의 증식을 자극하고 세포사멸을 억제하고 혈관 신생을 촉진한다. 따라서 膵星세포는 만성 췌장염과 췌장암 치료의 대상으로 주목 받고 있다. 이와 관련 비타민D가 이 膵星세포의 활성화를 억제하여 췌장암 치료의 효과를 높여줄 수 있다고 한다.

 

췌장암의 세포는 방탄조끼를 입고 그 위에다 갑옷까지 입은 형상으로 매우 견고한 요새를 구축하고 있어 통상의 치료만으로 효과를 거두기 어려운 것으로 잘 알려져 있다. 풍부한 간질의 존재 때문이다. 따라서 함암제 치료시 방어수단이 취약한 정상세포의 희생이 더욱 커 이를 버틸 만한 체력이 아니라면 생명을 오히려 단축시킬 수도 있다.

 

따라서 통상의 항암요법에 의존하기 보다, 암세포의 증식 자극(성장인자 및 염증성 사이토카인)을 줄이고 혈액 순환을 더욱 줄여 주는(혈관 신생 억제제 등) 방법 등을 조합하여 췌장암 세포의 증식 활성을 억제하여, 차라리 공존하는 것이 좋을 수도 있다는 것이다

 

췌장암 세포의 증식을 자극하는 성장인자를 생산하는 膵星세포를 정지 상태로 유도하는 비타민D3 보충제와 레티노이드의 이소트레티노인(13-시스-레티노산)의 병용은 항종양 효과가 기대되며, 혈관신생 억제제인 탈리도마이드, COX-2 억제제인 세레콕사브(celecoxib), 저용량 (50mg/일) 시클로포스파미드 등가 유효할 것이라고 한다...(계속)

(*芝雲 씀)

 

 

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